胰島素早期強(qiáng)化治療對兒童膿毒癥患者血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用

姚桂愛　潛麗俊

[摘要] 目的 探討胰島素早期強(qiáng)化治療對兒童膿毒癥患者血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用。 方法 70例兒童膿毒癥患者被隨機(jī)分為強(qiáng)化組與對照組，兩組患兒均予以抗感染、液體復(fù)蘇、營養(yǎng)支持和原發(fā)病治療等基礎(chǔ)治療。強(qiáng)化組患兒用微泵將胰島素持續(xù)泵入，調(diào)整速度使血糖24 h內(nèi)維持在（4.4～6.1）mmol/L；對照組患兒予以常規(guī)胰島素治療，調(diào)整速度使血糖24 h內(nèi)維持在（10.0～11.1）mmol/L。觀察兩組患兒治療前與治療1周后血清可溶性E選擇素（sEs）、活化蛋白C（APC）和內(nèi)皮特異分子-1（ESM-1）水平變化，并比較其臨床療效、抗生素使用時間，住院時間和多器官功能衰竭（MODS）發(fā)病率。 結(jié)果 治療1周后，兩組患兒sEs和ESM-1水平明顯下調(diào)，APC水平明顯上調(diào)（P<0.01或P<0.05），且強(qiáng)化組患兒下調(diào)或上調(diào)幅度大于對照組（P<0.05）；同時強(qiáng)化組患兒臨床總有效率優(yōu)于對照組（χ2=4.20，P<0.05），強(qiáng)化組患兒抗生素使用時間和住院時間明顯少于對照組（P<0.05），兩組患兒MODS發(fā)病率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 胰島素早期強(qiáng)化治療兒童膿毒癥的療效較顯著，能縮短抗生素使用時間和住院時間；并降低sEs和ESM-1指標(biāo)，升高APC指標(biāo)，起保護(hù)血管內(nèi)皮功能作用。

[關(guān)鍵詞] 膿毒癥；兒童；胰島素；早期強(qiáng)化治療；血管內(nèi)皮功能

[中圖分類號] R631.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）09-0017-04

The protective effect of early intensive insulin treatment on vascular endothelial function in children with sepsis

YAO Gui'ai QIAN Lijun

Department of Pediatrics， Lishui Central Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000， China

[Abstract] Objective To investigate the protective effects of early intensive insulin therapy on vascular endothelial function in children with sepsis. Methods 70 children patients with sepsis were randomLy divided into intensive group and control group. The two groups of children were given anti-infective therapy， fluid recovery， nutritional support and treatment of primary disease and other basic treatment.The patients in the intensive group were given micro-pump to continuously pump insulin，and the speed was adjusted to maintain blood glucose for 24 h within（4.4-6.1） mmol/L； the control group was given conventional insulin treatment， and the speed was adjusted to maintain blood glucose for 24 h within（10.0-11.1） mmol/L. The changes of serum soluble E-selectin （sEs）， activated protein C（APC） and endothelium-specific molecule-1（ESM-1） levels before and after treatment were observed in both groups. The clinical efficacy， antibiotic use time， length of hospital stay and the incidence rate of multiple organ dysfunction syndrome（MODS） were compared. Results After one week of treatment， the levels of sEs and ESM-1 in both groups were significantly decreased， and APC levels were significantly increased（P<0.01 or P<0.05）. In the intensive group， the degree of decrease or increase was higher than that in the control group（P<0.05）； at the same time， the total clinical effective rate in the intensive group was better than that in the control group（χ2=4.20， P<0.05）. The application time of antibiotics and length of stay in the intensive group were significantly less than those in the control group（P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence rate of MODS between the two groups（P>0.05）. Conclusion The early intensive insulin therapy in children with sepsis has a significant efficacy， which can shorten the antibiotic use time and length of hospital stay， and reduce sEs and ESM-1 indicators， increase APC indicators， which plays a protective role of vascular endothelial function.

[Key words] Sepsis； Children； Insulin； Early intensive treatment； Vascular endothelial function

膿毒癥是兒童常見的臨床危重癥，其病情發(fā)展快，可引起膿毒癥休克和多器官功能衰竭（Multiple organ dysfunction syndrome，MODS），病死率約15%～28%，其中應(yīng)激性高血糖是引起死亡的重要因素[1，2]。膿毒癥的致病機(jī)制尚不清楚，研究證實血管內(nèi)皮功能受損引起局部微循環(huán)血栓的形成是其發(fā)病的核心環(huán)節(jié)[3，4]。胰島素早期強(qiáng)化治療可降低兒童膿毒癥引起的應(yīng)激性高血糖，降低并發(fā)癥發(fā)生率和病死率，但其對血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用鮮有報道[5]。本研究觀察了胰島素早期強(qiáng)化治療對兒童膿毒癥患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)[血清可溶性E選擇素（soluble E-selectin，sEs）、活化蛋白C（Activated protein C，APC）和內(nèi)皮特異分子-1（Endothelial cell specific molecule-1， ESM-1）水平]的影響，探討其對血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年10月～2017年6月我院住院治療兒童膿毒癥患者70例。納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：①符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會急救學(xué)組2005年制訂的的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②發(fā)病時間<24 h，年齡4～14歲；③預(yù)計生存時間>1周。排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：①原發(fā)性糖尿病或糖耐量減低患兒；②胰島素過敏患兒；③免疫功能低下或長期使用免疫抑制劑者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為強(qiáng)化組與對照組兩組，各35例。兩組患兒的性別、年齡、入住時血糖、急性生理與慢性健康（APACHE Ⅱ）評分和原發(fā)病類型等情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

兩組患兒均予以抗感染、液體復(fù)蘇、營養(yǎng)支持和原發(fā)病治療等基礎(chǔ)治療。強(qiáng)化組患兒用微泵將胰島素持續(xù)泵入，調(diào)整速度使血糖水平24 h內(nèi)維持在（4.4～6.1）mmol/L；對照組患兒予以常規(guī)胰島素治療，調(diào)整速度使血糖24 h內(nèi)維持在（10.0～11.1）mmol/L水平。觀察兩組患兒治療前與治療1周后血清sEs、APC和ESM-1水平，并比較其臨床療效、抗生素使用時間，住院時間和MODS發(fā)病率。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清sEs、APC和ESM-1測定 采集靜脈血約3～5 mL，2500 r/min低溫離心分離出血清，于-20℃冰箱下保存，采用酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法測定血清sEs、APC和ESM-1水平，試劑盒分別購自北京晶美生物公司、上海恒遠(yuǎn)生物公司和美國R&D;公司。

1.3.2 療效評定標(biāo)準(zhǔn)[7] 顯效：癥狀體征基本消失、APACHE Ⅱ評分恢復(fù)正常；有效：癥狀體征明顯緩解、APACHE Ⅱ評分好轉(zhuǎn)，但未達(dá)正常；無效：癥狀體征和APACHE Ⅱ評分無明顯緩解或加重。總有效=顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0軟件，計量資料用（x±s）的形式表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清sEs、APC和ESM-1水平比較

治療前兩組患兒血清sEs、APC和ESM-1指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療1周后，兩組患兒sEs和ESM-1水平明顯下調(diào)，APC水平明顯上調(diào)（P<0.01或P<0.05），且強(qiáng)化組患兒下調(diào)或上調(diào)幅度明顯大于對照組（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患兒治療后臨床療效比較

治療1周后，強(qiáng)化組患兒臨床總有效率優(yōu)于對照組（χ2=4.20，P<0.05）。見表3。

2.3 兩組抗生素使用時間、住院時間和MODS發(fā)病率比較

強(qiáng)化組患兒抗生素使用時間和住院時間少于對照組（P<0.05），兩組患兒MODS發(fā)病率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

膿毒癥是兒童重癥監(jiān)護(hù)室常見疾病，其病情危重，可引起彌漫性血管內(nèi)凝血和多器官功能衰竭，其病死率較高。兒童膿毒癥的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為膿毒癥的病理生理改變可能是炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞損傷及凝血系統(tǒng)激活之間相互促進(jìn)的結(jié)果，其中血管內(nèi)皮細(xì)胞受損引起的血管內(nèi)皮功能異常貫穿于膿毒癥發(fā)生和發(fā)展的始末，在兒童膿毒癥發(fā)病中的作用越來越受到臨床關(guān)注。膿毒癥患兒發(fā)病時可興奮交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，引起腸黏膜毛細(xì)血管收縮，導(dǎo)致微血管閉塞、組織缺血缺氧，使得血管內(nèi)皮通透性上升引起其功能異常[8，9]。內(nèi)皮細(xì)胞功能臨床上常采用血清學(xué)指標(biāo)間接評估，其中sEs、APC和ESM-1較常用。sEs主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成與分泌，通過介導(dǎo)炎癥細(xì)胞沿著損傷部位的血管壁滾動，在炎癥細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)白細(xì)胞滲出穿越血管壁起重要作用。APC主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞中的蛋白C活化分泌，具有抗凝、抑制細(xì)胞凋亡及保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障等作用，其水平升高表示其保護(hù)與修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞效應(yīng)。ESM-1是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種可溶性蛋白聚糖，能更好地預(yù)測膿毒癥患者病情的程度及患者的死亡率。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時，sEs、APC和ESM-1大量入血引起其水平升高，因此，血清sEs、APC和ESM-1指標(biāo)可評估判斷血管內(nèi)皮的完全性及血管內(nèi)皮的受損程度[10-12]。

胰島素早期強(qiáng)化治療成年膿毒癥已得到普遍認(rèn)可和廣泛應(yīng)用[13-15]。研究發(fā)現(xiàn)其可調(diào)節(jié)并控制膿毒癥導(dǎo)致的應(yīng)激性高血糖或糖耐量異常，糾正蛋白質(zhì)大量消耗引起的負(fù)氮平衡，減輕高血糖引起的病理性損傷[16-18]；并能調(diào)節(jié)促炎癥介質(zhì)與抗炎癥介質(zhì)的比例，促進(jìn)抗炎癥介質(zhì)的大量分泌釋放，抑制促炎癥介質(zhì)的過度釋放，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞和線粒體結(jié)構(gòu)，減少其受炎癥反應(yīng)的損傷維持其正常功能；還可防止細(xì)胞凋亡而改善β細(xì)胞功能和胰島素抵抗；且可促進(jìn)腸黏膜上皮細(xì)胞增殖，增強(qiáng)刷狀緣酶活性，有利于保護(hù)腸黏膜結(jié)構(gòu)與功能的完整性，保護(hù)與修復(fù)腸黏膜屏障功能[19，20]。目前胰島素早期強(qiáng)化治療在兒童膿毒癥中的作用臨床報道較少。胡自奎等[6]研究發(fā)現(xiàn)，兒童膿毒癥患者予以低劑量胰島素治療不僅可改善患兒血糖水平，還對炎癥因子具有良好的調(diào)控作用。本研究示治療1周后，強(qiáng)化組患兒血清sEs和ESM-1水平下調(diào)值、APC指標(biāo)上調(diào)值較對照組更明顯，且強(qiáng)化組患兒臨床總有效率較對照組更佳，強(qiáng)化組患兒抗生素使用時間和住院時間少于對照組。提示胰島素早期強(qiáng)化治療兒童膿毒癥的療效較顯著，能縮短患兒抗生素使用時間和住院時間；并降低sEs和ESM-1指標(biāo)，升高APC指標(biāo)，起保護(hù)血管內(nèi)皮功能作用。我們推測胰島素早期強(qiáng)化治療兒童膿毒癥可能通過保護(hù)與修復(fù)血管內(nèi)皮功能，降低sEs和ESM-1指標(biāo)，升高APC指標(biāo)，降低血管內(nèi)皮通透性，減少炎癥因子的釋放，控制炎癥反應(yīng)達(dá)到治療的目的。

總之，胰島素早期強(qiáng)化治療兒童膿毒癥的療效較顯著，能縮短患兒抗生素使用時間和住院時間；并降低sEs和ESM-1指標(biāo)，升高APC指標(biāo)，起保護(hù)血管內(nèi)皮功能作用。

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（收稿日期：2017-10-25）