心型脂肪酸結合蛋白與肺動脈高壓的相關性臨床研究

王宇宏 李敏 李巍

[摘要]目的 研究心型脂肪酸結合蛋白（H-FABP）與肺動脈高壓（PAH）的臨床相關性。方法 選取2016年4月～12月我院收治的PAH患者90例（不需要區分肺動脈高壓的類型），按照肺動脈壓力高低分為輕、中、重三個亞組；按照病因分為慢性血栓性PAH，低氧血癥性PAH、左心疾病相關性PAH。對照組為同期健康體檢者80 例。采用雙抗夾心ELISA 法測定患者血清H-FABP含量，同時檢測肌酸激酶同工酶（CKMB），肌鈣蛋白I（cTNI），NT-proBNP水平，并做統計學分析。隨訪時間為1年，統計全因死亡率。結果 肺動脈高壓各組患者H-FABP水平明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），CKMB與 cTNI組間比較，差異無統計學意義（P>0.05）；不同病因的肺動脈高壓患者H-FABP水平的比較，差異無統計學意義（P>0.05）；隨訪時間為1年，統計死亡發生率，發現H-FABP與死亡率具有一定相關性（P<0.01）。結果H-FABP與全因死亡率相關（P<0.01）。結論 PAH患者H-FABP水平較高，H-FABP水平可以評估肺動脈壓力的危險程度，H-FABP為全因死亡率的獨立危險因素。

[關鍵詞]心型脂肪酸結合蛋白；肺動脈高壓；危險程度；全因死亡率

[中圖分類號] R725.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）4（b）-0032-03

Clinical study of the correlation between heart fatty acid binding protein and pulmonary arterial hypertension

WANG Yu-hong LI Min▲ LI Wei

Department of Respiratory Diseases（VIP），Jilin Central Hospital，Jilin Province，Jilin 132011，China

[Abstract]Objective To study the clinical correlation between heart fatty acid binding protein （H-FABP）and pulmonary arterial hypertension（PAH）.Methods Ninety patients with PAH admitted to our hospital from April 2016 to April 2017 （without distinguishing the type of pulmonary hypertension） were selected and divided into experimental group and control group. the experimental group was divided into light，medium and heavy subgroups according to the pulmonary artery pressure.Chronic thrombotic PAH，hypoxemia PAH and left heart disease-related PAH were classified according to etiology.The control group was 80 cases of health examination in the same period. H-fabp content in serum of patients was determined by double antibody sandwich ELISA，and creatine kinase isoenzyme （ckmb），troponin I （ctni），nt-pro BNP levels were detected and analyzed statistically.The follow-up time was 18 months and all-cause mortality was counted.Results The levels of H-FABP in PAH patients were significantly higher than those in healthy controls （P<0.05）.CKMB and cTNI showed no significant difference after inter-group comparison （P>0.05）.There was no significant difference in H-FABP levels among PAH patients in different etiologies（P>0.05）.After 1 year follow up visits，H-FABP was associated with all-cause mortality（P<0.01）.Conclusion PAH patients have high H-FABP level which can be used to evaluate the risk of pulmonary arterial pressure.H-FABP is an independent risk factor for all-cause mortality.

[Key words]Heart fatty acid binding protein；Pulmonary arterial hypertension；Degree of risk；All-cause mortality

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是指肺動脈壓力超出限值的病理生理狀態，是一種常見病、多發病。因患者生活質量低，致殘率及死亡率逐漸被重視。肺動脈壓力高低決定其預后，壓力越高其預后越差。目前漂浮導管是測定肺動脈壓力的水平的診斷標準，為一項有創檢查，但對技術要求高且風險性大，因此，臨床需要一種簡單易行的方法代替漂浮導管檢查。心型脂肪酸結合蛋白（Heart-type fatty acid-binding protein，H-FABP）是一種小胞質蛋白，最先在心肌中被發現，具有高度心臟特異性故得名[1]。H-FABP是一種非常具有前景的生物學標志物，臨床對它已經進行了較多的研究。在心腦血管領域的生物化學作用研究已經比較透徹，主要在急性心肌梗死、不穩定型心絞痛、心力衰竭、急性腦梗死的應用較多。其在呼吸系統領域特別是與肺動脈壓力之間相關性數據較少。是否H-FABP可以代替漂浮導管作為監測肺動脈壓力水平高低的指標，以及評估病情危險程度和遠期預后，本研究進行了此實驗，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年4月～12月我科住院的PAH患者90例，（不需要區分肺動脈高壓的類型），其中男46例，女44例，平均（68±10）歲。按照肺動脈壓力高低將肺動脈高壓分為輕、中、重三個亞組；按照病因分為慢性血栓源性、低氧血癥源性、左心疾病相關性。同期健康體檢者80 例，其中男38例，女42例，平均年齡（58±9）歲。所有入選者在年齡、性別、吸煙、體重指數等基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。研究通過倫理委員會同意，入選者在入組前簽署知情同意書。

肺動脈高壓組篩選根據心臟超聲，心臟超聲需經兩名有資質的超聲醫師證實存在；正常對照組患者篩選標準是肺動脈壓力正常，且不存在心臟結構異常。排除標準：腎功能不全、嚴重肝功能不全、結締組織病及急性心肌梗死、不穩定型心絞痛、急性腦血管疾病、感染性疾病。

1.2 研究方法

采血：每個患者采血10 ml，然后將血液樣本放在-80℃的環境保存，待樣本集齊后離心，取上層血清在試劑盒上采用雙抗夾心ELISA法測定患者血清H-FABP含量。cTnI、CKMB、NT-proBNP指標由我院實驗室完成。

1.3 觀察指標

觀察肺動脈高壓患者H-FABP水平、CKMB、cTNI水平與對照組比較；不同病因的肺動脈高壓患者H-FABP水平的比較；以及隨訪期間全因死亡率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件分析，計量資料用均數±標準差表示，采用t檢驗；相關分析采用logisit分析。采用雙側檢驗，以 P<0.05為有統計學意義。

2 實驗結果

2.1各組患者H-FABP、cTNI 、CKMB水平的比較

肺動脈高壓各組患者H-FABP水平明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.01；P<0.05），CKMB與 cTNI組間比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1）。

表1 各組患者H-FABP、cTNI 、CKMB水平的比較（x±s）

與對照組比較，**P<0.01；與對照組比較，*P<0.05

2.2不同病因的肺動脈高壓患者H-FABP水平的比較

不同病因的肺動脈高壓患者H-FABP水平的比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表2）。

表2 不同病因的肺動脈高壓患者H-FABP水平的比較（x±s）

2.3 肺動脈高壓患者全因發生率Logisitic回歸分析

隨訪時間為1年，統計死亡發生率，發現H-FABP與死亡率具有一定相關性（P<0.01）（表3）。

表3 肺動脈高壓患者全因發生率Logisitic回歸分析

3 討論

H-FABP是心臟中富含的一種新型小胞質蛋白，由132個氨基酸組成，分子量為15 kDa。具有心肌特異性，在心臟以外的組織中低表達[2]。H-FABP可以早在心肌損傷后1～3h被發現，6～8 h達到峰值，24～30 h內恢復正常。它具有敏感性高、特異性強、檢測時間窗短等優點，是一種較為理想生物學標記物。H-FABP的生理學作用主要是結合兩個脂肪酸分子參與脂肪酰基輔酶A的運輸，在線粒體中產生三磷酸腺苷（ATP），為心肌細胞活動提供能量[3]。此外在線粒體、內質網和細胞核等部位，參與信號轉導和激活核內受體，維持細胞內環境的穩定，是實現各種生命活動的重要環節[4]。H-FABPL臨床研究較廣泛，其在急性心肌梗死、不穩定型心絞痛、心力衰竭、冠脈搭橋術后、急性肺栓塞、呼吸睡眠暫停都用重要的應用價值[5]。

PAH是一種肺小動脈重塑導致肺血管阻力增高、右心功能衰竭、甚至死亡的一類進行性疾病。肺動脈壓力升高，限制了從心臟到肺臟的血流，為了抵御這種增加的壓力，心臟不得不加大泵血力度，它通過每一個增大心肌細胞體積適應這種情況，時間久了右心室細胞過度伸展而不能有效收縮，最終喪失正常的工作能力，導致右心功能衰竭[6]。有研究表明右心功能決定了PAH病情嚴重程度及生存情況[7]。右心功能失代償，心輸出量顯著下降，舒張末壓增高，心肌處于缺氧狀態而出現心肌損害， 同時伴有不同程度的三尖瓣反流，心肌損害進一步加重[8]。PAH患者最終都死于難治性右心功能衰竭，目前臨床上并沒有哪一種方法能夠真正治愈肺動脈高壓，當患者出現右心功能衰竭癥狀時已到難治性階段，所以對肺動脈高壓治療的探索從未停止過。因此，在右心功能衰竭之前尋找切實可行的方法評價PAH嚴重程度具有重要的臨床意義。以往通過膽紅素水平、高密度脂蛋白膽固醇水平，NT-proBNP、糖化血紅蛋白、血小板計數等預測PAH患者預后[9-11]。然而上述指標缺乏臨床特異性，受其他因素的影響較大。漂浮導管是評價肺動脈壓力標準，能夠準確評價肺動脈壓力，但是為有創操作，昂對技術要求較高，在基層醫院開展具有一定局限性。因此需要一個特異性更強，更有說服力的生化標志物對PAH進行危險分層，并能夠評估右心衰竭發生率。因H-FABP良好的生物學特征、檢測簡單易行，是否可以成為PAH領域的新星，引起了研究者的注意。H-FABP在呼吸系統研究主要有：Bajaj等[12]實驗研究H-FABP對于肺血栓栓塞癥的不良預后影響，結果顯示H-FABP與右心功能衰竭甚至死亡密切相關。Lankeit等[13]等實驗入選93例慢性血栓肺動脈高壓患者，經過隨訪發現H-FABP 水平高的患者發生不良事件的概率+明顯大于 H- FABP水平正常的患者。回歸分析發現血漿H-FABP 濃度的持續升高是發生不良事件的獨立危險因素。也有研究認為兩者無相關性[14]。

本實驗為了評價H-FABP 在 PAH中的臨床應用價值，我們將其與傳統型心肌標志物cTNI、CK-MB相比較。實驗結果顯示檢測H-FABP對于危險程度及預后評估具有一定價值，而cTNI、CK-MB診斷率較低。

PAH按照病因分為五類[15]，包括：動脈性肺動脈高壓，左心疾病相關性肺動脈高壓；肺疾病和低氧血癥性肺動脈高壓；慢性血栓性肺動脈高壓以及未明多因素所致的肺動脈高壓。我們實驗入選三類患者，實驗結果表明PAH患者均有不同程度的H-FABP升高。

綜上所述，PAH是一類花費高、病死率高的疾病，患者生存質量低下。結合國外研究資料表明，對于PAH患者監測H-FABP水平不僅可以評估病情危險程度，并能夠判斷預后，而傳統標記物cTNI、CK-MB的監測價值十分有限。本研究中PAH病例數有限，是否在分子和細胞水平變化還有待繼續探究。

[參考文獻]

[1]Gururajan P，Gurumurthy P，Nayar P，et al.Heart fatty acid binding protein（H-FABP）as a diagnostic biomarker in patients with acute coronary syndrome[J].Heart Lung Circ，2010，19（11）：660-664.

[2]Nursalim A，Suryaatmadja M，PanggabeanM.Potential clinical application of novel cardiac biomarkers for acute myocardial infarction[J].Acta Med Indones，2013，45（3）：240-250.

[3]Rebecca L，Smathers，Dennis R Petersen.The human fatty acid-binding protein family：Evolutionary divergences and functions[J].Hum Genomics.2011，5（3）：170-191.

[4]Ma X，Ren X，Han P，et al.SiRNA against Fabp5 induces 3T3-L1 cells apoptosis during adipocytic induction[J].Mol Biol Rep，2010，37（8）：4003-4011.

[5]王勇，柳志紅.心型脂肪酸結合蛋白在心肺疾病中的研究進展[J].心血管病學進展，2010，31（3）：367-369.

[6]Schermuly PT，Ghofrani HA，Wilkins MR，et al.Mechanisms of disease：pulmonary arterial hypertension[J].Nat Rec Cardiol.2011，8（8）：443-455.

[7]李建生，王明航，余學慶.評估慢性阻塞性肺疾病病情和療效的指標研究[J].中國老年學雜志，2010，30（1）：118-121.

[8]張歡，華毛，馮喜英，等.腦鈉肽、低氧誘導因子-1α、心肌型脂肪酸結合蛋白在高原肺動脈高壓中的研究進展[J].中華肺部疾病雜志（電子版），2017，10（5）：604-607.

[9]Mauritz GJ，Rizopoulos D，Groepenhoff H，et al.Usefulness of serial N-terminal pro-B-type natriuretic peptide measurements for determining prognosis in patients with pulmonary arterial hypertension[J].Am J Cardiol，2011，108（11）：1645-1650.

[10]Belly MJ，Tiede H，Morty RE，et al.HbAlc in pulmonary arterial hypertension：a marker of prognostic relevance？[J]Heart Lung Transplant，2012，31（10）：1109-1114.

[11]Taguchi H1，Kataoka M，Yanagisawa R，et al.Platelet level as a new prognostic factor for idiopathic pulmonary arterial hypertension in the era of combination therapy[J].Circ J，2012，76（6）：1494-1500.

[12]Bajaj A，Rathor P，Sehgal V，et al.Risk stratification in acute pulmonary embolism with heart-type fatty acid-binding protein：A meta-analysis[J].J Crit Care，2015，30（5）：1151-1157.

[13]Lankeit C，Dellas A，Panzenbock A，et al.Heart-type fatty acid-binding protein for risk assessment of chornic throm boembolic pulmonary hypertension[J].Eur Respir J，2008， 31（5）：1024-1029.

[14]Naito A，Tanabe N，Jujo T，et al.Pentraxin3 in chronic thromboembolic pulmonary hypertension：a new biomarker for screening from remitted pulmonary thromboembolism[J].PLoS One，2014；9（11）：e113086.

[15]王吉耀，廖二元.內科學（八年制）[M].第3版，北京：人民衛生出版社，2015，124-125.

（收稿日期：2018-01-12 本文編輯：白 婧）