氟哌噻噸美利曲辛片輔助治療難治性非糜爛性胃食管反流病的療效及安全性

王廣欣,豐義寬

(1.濰坊醫學院 內科學教研室,山東 濰坊,261053; 2.山東省濰坊市人民醫院 消化內科,山東 濰坊,261000)

非糜爛性胃食管反流病(NERD)是胃食管反流病的一種類型，具有反酸、胃灼燒、胸骨后灼痛等胃食管反流病的典型癥狀，但無內鏡下食管黏膜損傷[1]。流行病學研究[2-3]稱，西方國家胃食管反流病的發病率為7%～15%,而在中國發病率約為3.1%,其中NERD占50%～70%,且發病率日益增高，已經成為全球性的公共健康問題。NERD具有發病率高、反復發作、難以治愈的特點，目前臨床上主要采用質子泵抑制劑(PPI)、胃黏膜保護劑以及胃腸動力藥進行治療，其中以PPI最為常用，治療效果較好。仍有40%～50%的患者經雙倍劑量PPI治療8～12周后，臨床癥狀無明顯改善，發展成為難治性NERD[4],嚴重影響患者的身心健康和生活質量。有研究[5]認為，焦慮、抑郁等不良心理精神因素能夠加重反流癥狀，在難治性NERD的發生過程中起到重要作用，也取得了較好的治療效果，而加用抗抑郁藥物有利于緩解患者癥狀。氟哌噻噸美利曲辛片是一種有效的抗抑郁藥，本研究探討氟哌噻噸美利曲辛片輔助治療難治性非糜爛性胃食管反流病的療效及安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月—2017年1月來本院消化科治療的難治性NERD患者360例，經本院倫理委員會審核通過，按隨機數字表法分組，對照組180例予以常規治療，其中男68例，女112例; 年齡為20～59歲，平均年齡為(39.74±11.19)歲; 病程7～25月，平均病程(15.74±5.37)月; 體質量指數(BMI)為(23.84±3.11) kg/m2。研究組180例在對照組基礎上予以氟哌噻噸美利曲辛片治療，其中男70例，女110例; 年齡為22～60歲，平均年齡為(39.45±11.03)歲; 病程8～23月，平均病程(15.38±5.86)月; BMI為(23.27±3.26) kg/m2。2組性別組成、年齡、病程、BMI等一般資料無顯著差異(P>0.05),具有可比性。

納入標準: ① 患者臨床癥狀及體征符合2014年中華醫學會消化病學分會(CSGE)《中國胃食管反流病專家共識意見》制訂的關于NERD的診斷標準[6],反流性疾病問卷(RDQ)[7]≥12分，經胃鏡檢查、24 h食管pH值監測確診; ② 病程>6個月; ③ 經雙倍劑量質子泵抑制劑(PPIs)治療8周后，仍存在反流，癥狀無明顯改善; ④ 患者或家屬簽訂知情同意書，積極配合此次研究。排除標準: ① 合并胃十二指腸潰瘍、上消化道出血、消化道腫瘤的患者; ② 近6個月內有腹部手術史的患者; ③ 合并嚴重心腦血管疾病、肝腎功能異常、惡性腫瘤的患者; ④ 未經治療的閉角性青光眼患者; ⑤ 存在精神心理疾病的患者; ⑥ 妊娠及哺乳期婦女; ⑦ 對研究中涉及藥物過敏的患者。

1.2 治療方法

所有患者避免辛辣刺激食物，禁煙酒。對照組患者予以常規治療，給予枸櫞酸莫沙必利分散片(成都康弘藥業集團股份有限公司，國藥準字H20031110) 5 mg,3次/d,餐前口服; 給予雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(珠海潤都制藥股份有限公司，國藥準字H20110076) 20 mg,1次/d,清晨頓服。研究組在對照組治療基礎上予以氟哌噻噸美利曲辛片(丹麥 H.Lundbeck A/S,注冊證號: H20080175,規格: 每片含氟哌噻噸0.5 mg和美利曲辛10 mg) 1片,2次/d,早、午餐后口服。2組患者均治療4周。

1.3 觀測指標

1.3.1 癥狀評分及臨床療效評價: 治療前后，采用RDQ量表對患者胃灼燒、反酸、胸骨后疼痛、反流癥狀從發作頻率和嚴重程度方面進行評分。發作頻率評分標準: 0分: 無發作; 1分: 每周發作<1 d; 2分: 每周發作1 d; 3分: 每周發作2～3 d; 4分: 每周發作4～5 d; 5分: 每周發作6～7 d; 嚴重程度評分標準: 0分: 癥狀消失; 1分: 癥狀在提醒下發現; 3分: 癥狀明顯，需偶爾服藥治療; 5分: 癥狀嚴重，需長期服藥治療。RDQ評分=發作頻率積分+嚴重程度積分。根據療效指數=(治療前RDQ總分-治療后RDQ總分)/治療前RDQ總分×100%，計算療效指數。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8],制訂臨床療效判定標準: 臨床痊愈: 患者臨床癥狀及體征完全消失，療效指數≥90%; 顯效: 患者臨床癥狀及體征基本消失，療效指數≥70%～<90%; 有效: 患者臨床癥狀及體征有所緩解，療效指數≥50%～<70%; 無效: 患者臨床癥狀及體征無變化甚至加重，療效指數<50%。

1.3.2 抑郁、焦慮狀態評估: 治療前后，采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)[9]評價患者的抑郁狀態，分值為0～68分，得分越高，提示患者的抑郁程度越高; 采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)[9]評價患者的焦慮狀態，分值為0～56分，得分越高，提示患者的焦慮程度越高。

1.3.3 生活質量評估: 治療前后，采用生活質量評價量表(SF-36)[10],從生理功能(10～30分)、生理職能(4～8分)、軀體疼痛(2～11分)、總體健康(5～25分)、活力(4～24分)、社會功能(2～10分)、情感職能(3～6分)、精神健康(5～30分)方面評估患者的生活質量，換算得分=(實際得分-該項目可能的最低得分)/(該項目可能的最高得分-該項目可能的最低得分)×100%,評分越高，提示患者的生活質量越高。

1.3.4 安全性評估: 治療過程中，記錄2組患者不良反應的發生情況，計算不良反應發生率。

1.4 統計學分析

所有統計數據均統一整理，采用SPSS 17.0軟件包進行分析，符合正態性的計量資料采用均數±標準差表示，兩組患者治療前后癥狀評分、抑郁及焦慮狀態評分、SF-36生活質量評分對比予以配對樣本t檢驗，兩組間癥狀評分、抑郁及焦慮狀態評分、生活質量評分對比予以獨立樣本t檢驗，臨床療效、不良反應發生率采用百分率(%)表示，予以RxC卡方檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組患者臨床療效對比

對照組治療后總有效率為67.77%(122/180),研究組治療后總有效率為88.34%(159/180),研究組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效對比[n(%)]

與對照組比較,*P<0.05。

2.2 2組患者治療前后胃灼熱、反酸、胸骨后疼痛、反流癥狀積分對比

與治療前比較，對照組患者治療后胃灼熱、反酸、胸骨后疼痛、反流癥狀積分降低，研究組患者治療后胃灼熱、反酸、胸骨后疼痛、反流癥狀積分明顯降低，研究組患者治療后胃灼熱、反酸、胸骨后疼痛、反流癥狀積分顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后胃灼熱、反酸、胸骨后疼痛、反流癥狀積分對比 分

與治療前比較,*P<0.05; 與對照組比較,#P<0.05。

2.3 2組患者治療前后RDQ總分、HAMD評分、HAMA評分對比

與治療前比較，對照組患者治療后RDQ總分、HAMD評分、HAMA評分降低，研究組患者治療后RDQ總分、HAMD評分、HAMA評分降低，研究組患者治療后RDQ總分、HAMD評分、HAMA評分顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后RDQ總分、HAMD評分、HAMA評分對比 分

與治療前比較,*P<0.05; 與對照組比較,#P<0.05。

2.4 2組患者治療前后SF-36生活質量量表評分對比

與治療前比較，對照組患者治療后SF-36生活質量量表各項目評分升高，研究組患者治療后SF-36生活質量量表各項目評分明顯升高，研究組患者治療后SF-36生活質量量表各項目評分顯著高于對照組(P<0.05)。見表4、5。

表4 2組患者治療前后SF-36生活質量量表評分對比 分

與治療前比較,*P<0.05; 與對照組比較,#P<0.05。

表5 2組患者治療前后SF-36生活質量量表評分對比 分

與治療前比較,*P<0.05; 與對照組比較,#P<0.05。

2.5 2組患者不良反應發生率對比

2組患者發生的不良反應均未經特殊處置自行緩解，對照組不良反應發生率為4.44%,研究組不良反應發生率為7.78%,2組不良反應發生率無顯著差異(P>0.05)。見表6。

表6 2組患者不良反應發生率對比[n(%)]

3 討 論

近年來，隨著現代化進程的發展，人們生活方式、飲食結構等發生改變，導致胃食管反流病的發生率不斷增加，難治性NERD的患病人數也呈現不斷增加的趨勢。研究[11]認為，難治性NERD的發生可能與患者依從性差、用藥時間及劑量不足、食管高敏感性、遺傳因素、弱酸及殘酸反流、心理精神因素等多種危險因素有關，其中心理精神因素受到最多關注。NERD能夠導致反酸、胃灼熱等癥狀反復頻繁發作，嚴重影響患者的生活質量，日久容易使患者腦-腸軸反射影響胃腸動力，同時提高內臟敏感性，造成患者病情加重[12],形成惡性循環，治療難度增加。因此，治療難治性NERD應考慮輔以抗抑郁藥物。

本研究采用氟哌噻噸美利曲辛片輔助雷貝拉唑、莫沙必利對難治性NERD患者進行治療，雷貝拉唑屬于新型PPI類藥物，能夠通過抑制H+/K+-ATP酶來抑制胃酸的分泌，具有起效迅速、作用時間長、抑酸作用強的優點，能有效控制患者癥狀; 莫沙必利為選擇性5-羥色胺4(5-HT4)受體激動劑，能夠通過激動5-HT4受體來促進乙酰膽堿釋放，從而促進胃腸道蠕動，促進胃排空防止反流; 氟哌噻噸美利曲辛片為氟哌噻噸和美利曲辛的復方制劑，氟哌噻噸為硫雜蒽類衍生物，屬于三環類抗抑郁藥，能夠有效阻斷突觸前膜的多巴胺受體，小劑量即有較強抗焦慮、抗抑郁作用; 美利曲辛是一種雙相抗抑郁劑，能夠抑制突觸前膜對于5-HT及去甲腎上腺素的再攝取，發揮抗抑郁焦慮的作用，還能改善食道功能，降低食管高敏感性，與氟哌噻噸復合還有興奮特性[13]。有研究[14]表明，雷貝拉唑聯合氟哌噻噸美利曲辛治療NERD的療效較好，尤其善于治療伴有抑郁焦慮狀態的患者。本研究結果顯示，對照組總有效率為67.77%,顯著低于研究組的88.34% (P<0.05),2組不良反應發生率無明顯差異(P>0.05),表明氟哌噻噸美利曲辛輔助治療難治性NERD的臨床療效，且不增加不良反應的發生率，安全性值得肯定。

RDQ是以癥狀積分為主的病史調查，對于患者胃灼熱、反酸、胸骨后疼痛、反流等典型癥狀的發作頻率和病情程度都有所評價，并且具有無創、操作簡便的優點，是早期診斷NERD及評估NERD治療效果的可靠指標; 另外，患者生活質量受到臨床癥狀的影響較大，有研究[15]認為,RDQ分值與SF-36生活質量量表評分明顯負相關。本研究顯示，研究組患者治療后胃灼熱、反酸、胸骨后疼痛、反流癥狀積分及RDQ總分低于對照組，治療后SF-36生活質量量表各項目評分顯著高于對照組(P<0.05),表明氟哌噻噸美利曲辛輔助治療能夠明顯減輕患者的臨床癥狀，增加患者的舒適度，從而提高生活質量。

焦慮、抑郁等不良情緒是難治性NERD引起的患者軀體不適導致的，此類情緒積累到一定程度又會成為危險因素加重患者病情。因此，在治療過程中消除焦慮、抑郁對于患者的治療有關鍵意義。HAMD及HAMA量表是精神類藥物臨床試驗中普遍采用的評估患者心理的方法，作為他評型的量表，具有一定的客觀性和優越性，能夠敏感、直觀地反映患者心理狀態的變化。本研究結果顯示，研究組患者治療后HAMD評分、HAMA評分顯著低于對照組(P<0.05),表明氟哌噻噸美利曲辛輔助治療能夠減輕患者焦慮、抑郁情緒，控制病情發展。

綜上所述，氟哌噻噸美利曲辛片輔助治療難治性非糜爛性胃食管反流病的臨床療效確切，能明顯減輕患者胃灼熱、反酸、胸骨后疼痛、反流等臨床癥狀，改善抑郁、焦慮狀態，提高生活質量，安全性較高。

[1] Woodland P,Sifrim D.Oesophageal mucosal barrier: a key factor in the pathophysiology of non-erosive reflux disease (NERD) and a potential target for treatment[J].Gut,2014,63(5): 705-712.

[2] 殷秀芹.泮托拉唑治療胃食管反流病的療效觀察[J].中國藥物與臨床,2016,16(3): 427-429.

[3] 官小莉,汪暉.胃食管反流病患者生存質量測評量表的研究進展[J].中華護理雜志,2015,50(1): 97-101.

[4] 牛海靜,胡海清,蘇秉忠.難治性胃食管反流病研究進展[J].中華胃腸內鏡電子雜志,2014,1(1): 35-39.

[5] Weijenborg P W,de Schepper H S,Smout A J,et al.Effects of antidepressants in patients with functional esophageal disorders or gastroesophageal reflux disease: a systematic review[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2015,13(2): 251-259.

[6] 中華醫學會消化病學分會.2014年中國胃食管反流病專家共識意見[J].胃腸病學,2015,20(3): 155-168.

[7] 趙迎盼,廖宇,鐘家珮,等.胃食管反流病問卷(GerdQ)與反流性疾病問卷(RDQ)的比較研究[J].胃腸病學和肝病學雜志,2015,24(5): 572-574.

[8] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則: 試行[J].北京: 中國醫藥科技出版社,2002: 143-149.

[9] 徐艷,王曉瑜.氟哌噻噸美利曲辛片輔助治療難治性非糜爛性胃食管反流病的臨床觀察[J].臨床消化病雜志,2016,28(6): 367-369.

[10] 楊生虎,秦偉,韓云,等.埃索美拉唑治療胃食管反流病的效果及其對生活質量的影響[J].慢性病學雜志,2015,17(1): 68-70.

[11] 王樹美,駱真,褚傳蓮,等.非糜爛性反流病發病機制及診療進展[J].中華全科醫師雜志,2014,13(3): 199-201.

[12] 于斌.米氮平治療廣泛性焦慮癥患者的臨床療效及對患者防御方式與生活質量的改變[J].國際精神病學雜志,2014,39(2): 83-85.

[13] 曾靜.氟哌噻噸美利曲辛輔助治療難治性胃食管反流病的臨床觀察[J].世界最新醫學信息文摘: 連續型電子期刊,2016,16(49): 127-128.

[14] 孫群,姚惠香.雷貝拉唑聯合氟哌噻噸美利曲辛治療非糜爛性胃食管反流病的臨床觀察[J].上海交通大學學報: 醫學版,2014,34(3): 352-356.

[15] 李爽,周康年,侯立新,等.上海寶山地區胃食管反流病流行學研究及生活質量評價[J].臨床消化病雜志,2015,27(6): 333-336.