CT引導下射頻消融聯合EGFR-TKI靶向治療中晚期非小細胞肺癌的效果及對免疫功能的影響

李山嶺,王 杰,陳素芳 ,王振興

(解放軍第371中心醫院 腫瘤科,河南 新鄉,453000)

肺癌是世界范圍內發病率和病死率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌(NSCLC)是其中最主要的類型。NSCLC早期癥狀不明顯，當病情發展到一定的程度時常出現胸痛、干咳、痰中帶血、發熱、氣促等癥狀[1],多數NSCLC患者在確診時已經處于中晚期，無法進行手術根治，只能采取綜合治療。本研究探討CT引導下射頻消融聯合EGFR-TKI靶向治療在NSCLC患者中的治療效果以及對免疫功能、生命質量的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月—2016年1月本院接受治療的中晚期NSCLC患者108例，所有患者基因檢測為突變陽性。納入標準: ① 經病理科2名主治醫師，支氣管鏡或經皮肺穿刺活檢證實為非小細胞癌，典型的影像學表現[2]; ② 年齡≥18歲; ③既往未曾接受手術、化療、靶向治療等,KPS評分≥70分; ④ 符合化療指征,ECOG功能狀態評分在0～2 分，伴有能夠測量的病灶; ⑤ 腫瘤臨床分期ⅢB～Ⅳ期; ⑥ 告知患者及家屬風險后簽署知情同意書，且獲得醫院倫理委員會審核批準。排除標準: ① 合并主要器官嚴重功能衰竭; ② 合并嚴重心腦血管、內分泌和代謝系統疾病; ③血尿常規、凝血、肝功能等檢查嚴重異常; ④中樞神經系統廣泛性轉移病灶超過6 cm; ⑤影像學檢查顯示周圍神經和血管侵蝕且出血咯血或胸腔存在大量積液; ⑥ 妊娠、哺乳期婦女; ⑦ EGFR檢測陰性患者。對治療方案進行回顧，將接受射頻消融聯合GP方案化療的53例患者作為對照組，將接受射頻消融聯合EGFR-TKI靶向治療的55例患者作為觀察組。對照組男29例，女24例；年齡45～75歲，平均年齡(59.7±7.2)歲; 瘤體直徑 2.2～5.8 cm,平均(3.48±0.81) cm; 病理類型: 腺癌42例，鱗癌11例; 臨床分期: ⅢB期27例,Ⅳ期26例。觀察組男30例，女25例; 年齡41～73歲，平均年齡(58.7±6.9)歲; 瘤體直徑 2.4～5.7 cm,平均(3.57±0.75) cm; 病理類型: 腺癌42例，鱗癌13例; 臨床分期: ⅢB期27例,Ⅳ期28例。2組患者基本資料差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

所有患者入院后給予吸氧、監測生命體征，維持水電解質和酸堿平衡、加強補液營養支持治療等基礎治療。檢查結束后給予射頻消融術治療。術前禁水、禁食，術前給予嗎啡止疼，平躺后進行CT和彩超檢查。根據檢查結果選擇理想的穿刺點和穿刺角度。常規消毒鋪巾，穿刺點周圍進行利多卡因局部麻醉。射頻消融多導電極穿刺到腫瘤部位后打開電極，消融90～100 ℃,根據腫瘤大小決定持續時間，根據腫瘤體積和個數決定消融次數。結束后電凝止血退針。

對照組給予射頻消融術聯合化療。所有患者均接受GP化療方案，治療第1天吉西他濱(山東羅欣藥業集團股份有限公司，批準文號: 國藥準字H20123341) 1 000 mg/m2溶于250 mL生理鹽水中,30 min內完成靜脈滴注。治療第2-4天順鉑(德州德藥制藥有限公司，批準文號: 國藥準字H20023236) 30 g/m2靜脈滴注,1次/d。每周重復1次上述治療,3周后休息1周，4周為1個療程。觀察組給予射頻消融術聯合EGFR-TKI靶向治療。射頻消融術后1周后口服吉非替尼片(阿斯利康制藥有限公司) 250 mg/次,1次/d。連續治療4周。

1.3 觀察指標

① 細胞免疫指標檢測: 在治療前及治療后抽取外周靜脈血4 mL,淋巴細胞分離液梯度離心法分離有核細胞，染色標記30 min,溶血10 min,離心分離棄上清液后PBS沖洗，在流式細胞儀上采用采用雙標法檢測淋巴細胞及其亞群CD3+、CD4+、CD8+含量。② 體液免疫指標檢測: 在治療前和治療后抽取外周靜脈血4 mL,玻璃試管靜置10 min后離心分離，分離后的血清保存于-70 ℃超低溫冰箱待測。使用免疫散射比濁法檢測免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)。③ 生命質量: 在治療前和治療后采用中文版腫瘤生命質量核心量表[3](QLQ-c30)對患者生命質量進行評價。該量表包括整體功能和特異癥狀兩個模塊。整體功能包括角色、軀體、情緒、認知、社會功能等5個維度，觀察患者1周內表現并進行研究和記錄，將原始數據經過線性轉化為百分制，得分越高表示生命質量越高。特異癥狀模塊本次研究根據NSCLC患者特點選擇具有代表性的6個條目(惡心嘔吐、疲勞、便秘、腹瀉、睡眠障礙、疼痛)，得分越高表示特異癥狀越嚴重，生命質量越差。④ 近期療效[4]: 參照腫瘤客觀療效評價標準對近期療效進行評價。完全緩解(CR): 病灶消失，咳血、疼痛等癥狀消失，維持時間超過4周; 部分緩解(PR): 病灶體積縮小超過35%,咳血、疼痛等癥狀明顯緩解，維持時間超過4周; 穩定(SD): 病灶體積介于PR與PD,咳血、疼痛等癥狀未發生明顯變化; 進展(PD): 病灶體積增長超過25%,咯血、疼痛等癥狀無緩解甚至加重。總有效率=(CP+PR)/總例數×100%。⑤ 生存率: 隨訪2年，記錄患者治療后1年、2年的生存情況。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 細胞免疫指標比較

治療前2組患者T細胞亞群含量比較無顯著差異(P>0.05)。治療后2組患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平升高,CD8+水平下降，其中觀察組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平高于對照組,CD8+水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 治療前后2組患者細胞免疫指標比較

與治療前比較,*P<0.05; 與對照組比較,#P<0.05。

2.2 體液免疫指標比較

治療前2組患者IgG、IgM、IgA指標無顯著差異(P>0.05)。治療后觀察組IgG、IgM、IgA指標上升，對照組IgG、IgM、IgA指標下降，差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 治療前后2組患者體液免疫指標比較 g/L

與治療前比較,*P<0.05; 與對照組比較,#P<0.05。

2.3 生命質量比較

治療前2組患者整體功能指標無顯著差異(P>0.05); 治療后2組患者角色、軀體、情緒、認知、社會功能等指標均顯著升高，觀察組顯著高于對照組(P<0.05),見表3。治療前2組患者特異癥狀指標無顯著差異(P>0.05); 治療后2組患者惡心嘔吐、疲勞、便秘、腹瀉、睡眠障礙、疼痛等指標顯著降低，觀察組顯著低于對照組(P<0.05),見表4。

2.4 臨床效果比較

觀察組CR 13例,PR 23例,SD 14例,PD 5例，臨床治療總有效率為65.45%; 對照組CR 6例,PR 18例,SD 19例,PD 10例，臨床治療總有效率為45.28%; 觀察組臨床治療總有效率顯著高于對照組(χ2=4.448,P<0.05)。

表3 2組患者治療前后整體功能評分比較 分

與治療前比較,*P<0.05; 與對照組比較,#P<0.05。

表4 2組患者治療前后特異癥狀評分比較 分

與治療前比較,*P<0.05; 與對照組比較,#P<0.05。

2.5 生存率比較

觀察組治療后1年、2年生存率分別為89.09%、76.36%,對照組治療后1年、2年生存率分別為84.91%、66.04%,2組比較無顯著差異(P>0.05)。

3 討 論

肺癌是指肺部組織內細胞生長失去控制的疾病，可分為小細胞肺癌(SCLC)與NSCLC,NSCLC共包括腺癌、鱗癌和大細胞癌[5]。相較于SCLC,NSCLC具有細胞分裂慢、擴散轉移晚的特點[6],因此大多數患者發現NSCLC已經處于中晚期。對于中晚期NSCLC,手術一直未能找到良好的治療方法，化療是患者主要治療方法，但是單純的化療存在局限性，對機體損傷大且治療效果并不明顯，臨床上普遍會加入其他針對性治療方法來提高治療效果。放射性粒子組間內放療、分子靶向治療、免疫細胞治療等是臨床比較常見的方法[7]，但都各自存在優勢與不足，如何將其進行有效的組合發揮各自的治療優勢是臨床關注的焦點。

射頻消融術在用于腫瘤治療應用中能夠在無創的條件下達到消除腫瘤的目的，為盡可能的減少機體損傷，我院給予患者射頻消融聯合EGFR-TKI靶向治療，取得了良好的結果。本研究中，觀察組臨床治療有效率顯著高于對照組(P<0.05),提示射頻消融聯合EGFR-TKI靶向治療在消除腫瘤、改善癥狀方面取得更明顯的結果，與其他學者研究結果基本一致[8]。射頻消融術是利用電磁波直接作用于腫瘤組織殺死癌細胞的方法，癌細胞在高溫(90 ℃～110 ℃)狀態下迅速脫水，蛋白質發生變性,DNA斷裂，腫瘤凝固壞死[9]。同時高溫將周圍血管組織凝固，有效防止癌細胞轉移[10]。靶向治療是將藥物直接作用于腫瘤生長所必須的特定分子，對腫瘤細胞的生長、增殖進行有效抑制[11]。吉非替尼是一種表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，已經被廣泛認同為肺癌治療的作用靶點，用于治療轉移性或局部晚期NSCLC。其通過將腫瘤細胞阻滯于的G1期，誘導腫瘤細胞發生凋亡并能通過減少腫瘤組織新生血管的產生進而減少腫瘤組織血供從而抑制腫瘤細胞的生長轉移[12],還能與紫杉醇等其他藥物聯合發揮協同作用。

NSCLC患者往往免疫功能受到嚴重的抑制[13],而在化療過程中這種抑制作用則會被加大，主要表現為CD3+、CD4+含量降低。CD3+、CD4+是機體特異性細胞免疫反應的重要參與者，對CD8+增多進行抑制,CD4/CD8比例降低。IgG、IgM是人體內重要的免疫球蛋白[14],在體液免疫過程中發揮重要作用。本研究結果顯示，觀察組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平顯著高于對照組,CD8+水平顯著低于對照組(P<0.05); 治療后觀察組IgG、IgM、IgA指標上升，對照組IgG、IgM、IgA指標顯著下降(P<0.05),提示EGFR-TKI靶向治療能夠有效改善患者的免疫系統，提高免疫功能[15]。對2組患者生命質量的比較中發現，觀察組角色、軀體、情緒、認知、社會功能等指標均顯著高于對照組，惡心嘔吐、疲勞、便秘、腹瀉、睡眠障礙、疼痛等指標顯著低于對照組

(P<0.05),提示射頻消融聯合EGFR-TKI靶向治療能有效改善患者的生命質量。觀察組1年生存率、2年生存率高于對照組(P>0.05),可能與本次研究樣本過少、隨訪時間過短有關。

綜上所述,CT引導下射頻消融聯合EGFR-TKI靶向治療能夠顯著提高中晚期NSCLC患者臨床治療效果，改善免疫功能，提高生命質量。

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