血清 β-hCG、PCT、CRP、IL-6、TNF-α 聯(lián)合檢測對胎膜早破妊娠婦女宮內感染的預測

朱曉霞

(鄭州市金水區(qū)總醫(yī)院婦產科，河南 鄭州 450000)

胎膜早破又稱臨產前胎膜自然破裂，主要指的是臨產前胎膜破裂的病理過程，在妊娠滿37周的孕婦中發(fā)生率在10%左右，是產科較為常見的疾病[1]。胎膜早破能夠引發(fā)羊水栓塞、絨毛膜羊膜炎、子宮內膜炎等并發(fā)癥，成為圍生期最嚴重的并發(fā)癥之一，不論對孕婦還是對胎兒均可造成嚴重危害響[2]。

陰道液檢測是以往胎膜早破常用的診斷方法，但陰道液容易污染，造成假陽性；另外還會因羊水的流出較少，陰道液較難收集，還有造成假陰性[3]。因此如何通過選擇合適的特異性指標對胎膜早破妊娠婦女及時預測宮內感染的發(fā)生成為臨床研究的熱點。人絨毛膜促性腺激素（β－h(huán)CG）是一種糖蛋白激素，為妊娠特有的激素，由妊娠期胎膜滋養(yǎng)層合成和分泌，常被用于羊水污染的預測性指標[4]。C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白細胞介素（IL－6）、腫瘤壞死因子 α（TNF－α）是常用的血清炎性指標，用于感染的判斷[5]。為此，本研究對我院2014年10月－2016年12月期間142例胎膜早破妊娠婦女血清 β－h(huán)CG、CRP、PCT、IL－6、TNF－α 水平進行檢測，分析其與宮內感染發(fā)生的關系，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2014年 10月－2016年 12月期間在我院收治的胎膜早破妊娠婦女142例，臨床表現(xiàn)、實驗室檢查等均符合樂杰主編第7版《婦產科學》中的相關診斷標準，排除標準：合并嚴重的心、肝、腎等臟器，合并代謝性疾病、感染性疾病，合并惡性腫瘤。并根據(jù)1996年陳忠年主編《婦產科病理學》，胎膜、胎盤組織病理切片，高倍鏡視野下見大于5個中性粒細胞浸潤，彌散性聚集分布診斷為宮內感染，見5～10個中性粒細胞浸潤為輕度感染，11～30個中性粒細胞浸潤為中度感染，30個性粒細胞浸潤為重度感染。同時選擇同期在我院行剖宮產分娩的孕婦98例作為對照組，孕婦血、尿常規(guī)，肝腎功能檢查等均正常，排除標準同胎膜早破妊娠婦女。兩組一般資料比較見表1。所有受試者均簽署知情同意書，該方案獲醫(yī)院道德倫理委員會批準通過。

1.2 方法β－h(huán)CG檢測采用化學發(fā)光發(fā)，儀器試劑來自羅氏Elecsys－2010電化學發(fā)光免疫分析儀及配套試劑。CRP水平檢測采用免疫比濁法，儀器試劑來自日本Olympus公司生產的AU400全自動生化分析儀及相關配套試劑進行檢測。PCT、IL－6、TNF－α水平檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法，儀器試劑來自美國Molecular Devices生產的SpectraMax Paradigm多功能酶標儀及相關配套試劑進行檢測。

表1 兩組的一般資料比較

1.3 統(tǒng)計學方法 經(jīng) Kolmogorov－Smirnov分析，各組水平數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，用平均值±標準差（±s）表示，組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD－t檢驗，采用統(tǒng)計學分析軟件SPSS 19.0進行分析。 β－h(huán)CG、CRP、PCT、IL－6、TNF－α 聯(lián)合檢測數(shù)據(jù)擬合采用logistic方法，各指標單獨及聯(lián)合檢測的診斷效能分析采用受試者工作特征曲線（ROC），ROC曲線下面積 （AUC）比較采用Z檢驗，采用MedCalc 9.3.9.0 統(tǒng)計軟件處理。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 胎膜早破患者血清 β－h(huán)CG、CRP、PCT、IL－6、TNF－α水平表達 胎膜早破組血清β－h(huán)CG、CRP、PCT、IL－6、TNF－α 水平高于對照組（P＜0.05），兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表 2。

2.2 胎膜早破患者不同程度宮內感染血清 βhCG、CRP、PCT、IL－6、TNF－α 水平表達 142 例胎膜早破妊娠婦女中發(fā)生宮內感染者97例，感染率為 68.3%；其中輕度感染 41 例，占 42.3%，中度感染 38 例，占 39.2%，重度感染 18 例，占 18.5%。 方差分析顯示，胎膜早破患者不同程度宮內感染血清 β－h(huán)CG、CRP、PCT、IL－6、TNF－α 水平存在統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。 進一步 t檢驗分析顯示，輕、中、重度感染組血清 β－h(huán)CG、CRP、PCT、IL－6、TNF－α水平明顯高于未感染組（P＜0.05），并且隨著感染程度的加重，血清 β－h(huán)CG、CRP、PCT、IL－6、TNF－α 水平不斷升高。見表3。

2.3 血清 β－h(huán)CG、CRP、PCT、IL－6、TNF－α 單獨及聯(lián)合檢測對胎膜早破妊娠宮內感染的診斷價值以97例胎膜早破妊娠宮內感染患者作為陽性組，以45例未感染者作為陰性組，進行ROC曲線分析， 結果顯示，β－h(huán)CG、CRP、PCT、IL－6、TNF－α 對胎膜早破妊娠宮內感染具有較好的診斷價值，AUC均＞0.7。β－h(huán)CG、CRP、PCT、IL－6、TNF－α 五項聯(lián)合檢測診斷胎膜早破妊娠宮內感染的AUC為0.896，明 顯 高 于 各 個 指 標 單 獨 檢 測 （Z=7.369、9.534、8.561、10.364、9.687，P＜0.001）。 β－h(huán)CG、CRP、PCT、IL－6、TNF－α各指標單獨檢測及聯(lián)合檢測在最佳cut off值時的敏感性、特異性和AUC比見表4。

表 2 兩組血清 β-hCG、CRP、PCT、IL-6、TNF-α 水平比較（±s）

表 2 兩組血清 β-hCG、CRP、PCT、IL-6、TNF-α 水平比較（±s）

注：與對照組比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù)對照組胎膜早破組t值P值98 142 β－h(huán)CG（μg/L） CRP（mg/L） PCT（μg/L） IL－6（μg/L） TNF－α（μg/L）1.13±0.26 4.15±1.13a 6.139＜0.001 4.62±1.32 14.37±6.52a 8.697＜0.001 0.86±0.23 11.36±5.17a 9.365＜0.001 3.31±1.23 8.39±6.28a 7.556＜0.001 5.12±1.96 26.15±9.16a 10.268＜0.001

表3 胎膜早破患者不同程度宮內感染血清β-hCG、CRP、PCT、IL-6、TNF-α水平表達

表 4 β-hCG、CRP、PCT、IL-6、TNF-α 診斷胎膜早破妊娠宮內感染的價值

3 討論

研究顯示[6]，孕婦在懷孕過程會出現(xiàn)胎膜早破，其中15%～60胎膜早破者會發(fā)生感染。宮內感染是引起起胎膜早破的重要原因之一，而胎膜早破后由于羊水的抑菌作用顯著降低等因素，反過來又加重宮內感染，兩者互為因果，形成一個惡性循環(huán)，對孕婦及胎兒產生極大的危害[7]。曠文佳[8]對胎膜早破與宮內感染的相關性進行分析，發(fā)現(xiàn)胎膜早破孕婦的宮內感染率明顯高于正常妊娠孕婦，同時其新生兒肺炎發(fā)生率、新生兒窘迫發(fā)生率也明顯高于正常妊娠孕婦。胎膜早破孕婦宮內感染早期癥狀不明顯，對胎膜早破孕婦宮內感染進行有效及時診斷可減少對胎兒的壓迫和對母體的傷害[9]。

血清β－h(huán)CG水平在受精卵著床后即可迅速升高，隨著妊娠時間逐漸升高，在8～10周時可達峰值，然后16周時降至分娩時水平，并持續(xù)到妊娠結束[10]。王敏等[11]研究顯示，胎膜早破孕婦發(fā)生感染時血清β－h(huán)CG會顯著升高，其診斷胎膜早破合并絨毛膜羊膜炎的曲線下面積為0.84，特異性為75%，敏感性為72%。肖春玉等[12]探討血清β－h(huán)CG平預測胎膜早破孕婦宮內感染的價值，胎膜早破孕婦血清β－h(huán)CG水平明顯高于正常剖宮產分娩的孕婦，并且血清β－h(huán)CG水平在胎膜早破合并宮內感染妊娠婦女中水平更高，根據(jù)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，血清β－h(huán)CG水平診斷胎膜早破的靈敏性、特異性、陽性預測值、陰性預測值分別達75.13%、73.685%、74.29%、73.85%。 厲波等[13]探討血清 βhCG在足月胎膜早破孕婦中的診斷價值及其與羊膜腔感染的關系，選取185例足月胎膜早破孕婦為研究對象，發(fā)現(xiàn)胎膜早破孕婦血清β－h(huán)CG水平升高，其中與輕、中度羊膜腔感染相比，重度羊膜腔感染血清β－h(huán)CG水平顯著升高，提示β－h(huán)CG可作為足月胎膜早破孕婦羊膜腔感染的預測指標。本研究對142例胎膜早破妊娠婦女血清β－h(huán)CG水平進行檢測，發(fā)現(xiàn)觀察組血清β－h(huán)CG水平明顯高于對照者，其中97例發(fā)生宮內感染者血清β－h(huán)CG水平隨感染程度的加重血清β－h(huán)CG水平不斷升高，其診斷宮內感染的敏感性和特異性分別達84.54%和 62.22%，AUC 達 0.801。 目前有關胎膜早破患者血清β－h(huán)CG水平升高的原因尚不十分明確。有研究結果顯示[14]，由于胎膜早破，造成胎盤組織血管損傷，絨毛間質炎性細胞浸潤，引發(fā)子宮內缺氧，導致滋養(yǎng)層細胞反應性增生，從而使血清βhCG水平合成和分泌增多。也有研究顯示[15]，宮內感染孕婦IL－6等炎性因子可上調滋養(yǎng)層細胞βhCG的表達。

PCT來源于11號染色體的拷貝基因，主要在甲狀腺及肺神經(jīng)內分泌細胞中表達，當受到感染刺激后基因表達增加，并釋放到血液。PCT能夠區(qū)分細菌感染及非細菌感染，在細菌感染后6h后PCT水平急劇升高，12～48h達高峰，隨炎性的控制2～3d后水平恢復正常，是細菌炎性疾病感染早期診斷與監(jiān)測指標[16]。CRP是一種急性時相蛋白，主要在肝臟產生，在感染、炎癥或者創(chuàng)傷時36h內水平即可升高，并且能夠激活補體，增強白細胞的吞噬作用[17]。CRP對細菌與病毒感染無特異性，近年來和PCT一同用于炎癥的評價。張明霞等[18]探討胎膜早破對新生兒宮內細菌感染的影響及與臍血PCT、CRP相關性，發(fā)現(xiàn)絨毛膜炎產婦分娩新生兒臍血PCT、CRP水平明顯高于無絨毛膜炎產婦分娩新生兒，宮內細菌感染新生兒臍血PCT、CRP水平明顯高于無宮內細菌感染新生兒；絨毛膜炎產婦分娩新生兒與宮內細菌感染新生兒臍血PCT、CRP水平有正相關性，提示其可作為診斷新生兒宮內細菌感染的有效指標。本研究對足月胎膜早破孕婦血清PCT、CRP檢測，結果顯示足月胎膜早破孕婦血清PCT、CRP水平明顯高于正常剖宮產婦女，同時隨宮內感染程度的加重，血清PCT、CRP水平不斷升高，兩者對足月胎膜早破宮內感染的ROC曲線下面積均大于0.7，具有較好的診斷價值。

IL－6由T淋巴細胞分泌，當IL－6水平升高反過來進行刺激淋巴細胞，誘導淋巴細胞活化，主要在免疫調節(jié)中發(fā)揮重要作用，其過度升高可引發(fā)機體的免疫損害[19]。 Avci等[20]研究顯示，IL－6異常增高可誘導前列腺素的產生，從而引起子宮收縮，容易造成胎膜早破。TNF-α由巨噬細胞產生，是機體在創(chuàng)傷刺激后最早產生的炎性介質，可啟動炎癥反應，尤其可在細胞和亞細胞水平上引起IL-6的釋放，從而擴大炎性反應，誘導氧化應激狀態(tài)，促進細胞壞死[21]。田豐等[22]選擇40例胎膜早破早期宮內感染者 （A組），40例胎膜早破未發(fā)生早期宮內感染者（B組），40例健康孕婦（C組），檢測血清IL-6、TNF-α的表達，發(fā)現(xiàn)B組的檢測水平則高于C組，同時A組足月與未足月者的檢測結果均高于B組，A組不同嚴重程度絨毛膜羊膜炎者的檢測結果比較，差異有統(tǒng)計學意義，提示血清IL-6、TNF-α聯(lián)合檢測在胎膜早破早期宮內感染及其嚴重程度的預測價值較高，可為胎膜早破早期宮內感染的診斷及防治提供參考。本研究對足月胎膜早破孕婦血清IL-6、TNF-α良性細胞因子進行檢測，發(fā)現(xiàn)血清IL-6、TNF-α在足月胎膜早破孕婦明顯升高，并且隨感染的加重水平不斷升高，其與β-hCG和炎性指標PCT、CRP聯(lián)合檢測用于足月胎膜早破宮內感染診斷的敏感性和特異性分別達87.63%、86.67%，AUC 為 0.896。

綜上所述，血清 β-hCG、PCT、CRP、IL-6、TNF-α在胎膜早破妊娠婦女宮內感染中水平明顯升高，其聯(lián)合檢測可提高對胎膜早破妊娠婦女宮內感染的預測價值，值得臨床推廣應用。

[1]彭鳳梅.Hs-CRP、CRP預測胎膜早破早產兒宮內感染的價值及菌群分布情況研究[J].中國婦幼保健，2015，30(24)：4149-4152.

[2]厲波，王金柱，陳紅.血清β-HCG、hsCRP和Npt水平與足月胎膜早破孕婦羊膜感染的相關性研究[J].中國婦幼保健，2014，29(25)：4066-4069.

[3]楊碧玉，張國瓊.C反應蛋白白細胞介素-6及白細胞計數(shù)在足月胎膜早破宮內感染中的意義[J].河北醫(yī)學，2016，22(2)：264-266.

[4]Yang WP，Chien HY，Lin YC.β-human chorionic gonadotropin-secreting intracranial germ-cell tumor associated with high testosterone in an adult man：A case report[J].Oncol Lett，2017，14(1)：1129-1132.

[5]Fattah MA，Omer AF，Asaif S，et al.Utility of cytokine，adhesion molecule and acute phase proteins in early diagnosis of neonatal sepsis[J].J Nat Sci Biol Med，2017，8(1)：32-39.

[6]Faucett AM，Metz TD，DeWitt PE，et al.Effect of obesity on neonatal outcomes in pregnancies with preterm premature rupture of membranes[J].Am J Obstet Gynecol，2016，214(2)：287.e1-287

[7]Kwak DW，Hwang HS，Kwon JY，et al.Co-infection with vaginal Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis increases adverse pregnancy outcomes in patients with preterm labor or preterm premature rupture of membranes[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2014，27(4)：333-337.

[8]曠文佳.胎膜早破與宮內感染和新生兒發(fā)病率的相關性分析[J].中國實用醫(yī)藥，2015，10(17)：128-129.

[9]黎興盛，朱小燕，范凱，等.CRP與PCT在胎膜早破新生兒細菌感染中的檢測結果和價值分析 [J].實驗與檢驗醫(yī)學，2017，35(5)：732-735.

[10]Duan H，Zhao G，Xu B，et al.Maternal Serum PLGF，PAPPA，βhCG and AFP Levels in Early Second Trimester as Predictors of Preeclampsia[J].Clin Lab，2017，63(5)：921-925.

[11]王敏，田春芳，駱海娟.血清β-hCG變化在診斷胎膜早破合并感染中的臨床價值研究[J].中國醫(yī)學工程，2017，25(2)：49-51.

[12]肖春玉，王蕊，秦學桂.血清β－h(huán)CG、超敏C－反應蛋白和C－反應蛋白水平對胎膜早破孕婦宮內感染的預測價值[J].中國婦幼保健，2016，31(13)：2626-2628.

[13]呂發(fā)輝，田春芳，王敏，等.血清β-hCG及IL-1的變化在診斷胎膜早破感染中的價值 [J].中南醫(yī)學科學雜志，2013，41(2)：154-158.

[14]Dartibale CB，Uchimura NS，Nery L，et al.Qualitative Determination of Human Chorionic Gonadotropin in Vaginal Washings for the Early Diagnosis of Premature Rupture of Fetal Membranes[J].Rev Bras Ginecol Obstet，2017，39(7)：317-321.

[15]Tian CF，Lv FH，Wang M，et al.Serum β-human chorionic gonadotropin and interleukin-1 as diagnostic biomarkers for the premature rupture of membranes and chorioamnionitis[J].Biomed Rep，2014，2(6)：905-909.

[16]Yang AP，Liu J，Yue LH，et al.Neutrophil CD64 combined with PCT，CRP and WBC improves the sensitivity for the early diagnosis of neonatal sepsis[J].Clin Chem Lab Med，2016，54(2)：345-351.

[17]Oksuz L，Somer A，Salman N，et al.Procalcitonin and C-reactive protein in differantiating to contamination from bacteremia[J].Braz J Microbiol，2015，45(4)：1415-1421.

[18]張明霞，趙瑞卿，李慶霞，等.胎膜早破對新生兒宮內細菌感染的影響及與臍血IL-6、PCT、CRP、TNF-α相關性研究[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2016，26(21)：4968-4971.

[19]劉雪彩，陳月花，張桂英，等.IL-6、IL-8、TNF-α 聯(lián)合檢測對胎膜早破孕婦早期宮內感染的意義[J].海南醫(yī)學院學報，2015，21(12)：1655-1657.

[20]Avci B，Alacam H，Dilek A，et al.Effects of asymmetric dimethylarginine on inflammatory cytokines(TNF-α，IL-6 and IL-10)in rats[J].Toxicol Ind Health，2015，31(3)：268-273.

[21]Wang HT，F(xiàn)ang YQ，Bao XC，et al.Expression changes of TNF-α，IL-1β and IL-6 in the rat lung of decompression sickness induced by fast buoyancy ascent escape[J].Undersea Hyperb Med，2015，42(1)：23-31.

[22]田豐，王冀康，王新彩，等.血清IL-6和IL-8與TNF-α聯(lián)合檢測在胎膜早破早期宮內感染預測中的價值研究[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2017，27(5)：1171-1174.