奧利司他對(duì)超重或肥胖的初發(fā)2型糖尿病患者胰島素抵抗的影響

陸新

有研究表明, 肥胖會(huì)增加代謝和心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn), 包括T2DM和HOMA-IR等。T2DM發(fā)病的因素可分為遺傳因素和環(huán)境因素, 研究證實(shí), 肥胖是HOMA-IR和高血糖的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1］, 是T2DM發(fā)病的影響最大的環(huán)境因素。肥胖通過(guò)脂肪組織來(lái)調(diào)節(jié)代謝, 脂肪組織目前被看作是機(jī)體最活躍的內(nèi)分泌器官之一, 它同時(shí)也是導(dǎo)致 HOMA-IR發(fā)生的重要部位, 在HOMA-IR的產(chǎn)生中起重要作用［2］。脂肪組織分為內(nèi)臟脂肪組織和皮下脂肪組織。肥胖可直接導(dǎo)致HOMA-IR, 然而這種風(fēng)險(xiǎn)主要是因?yàn)榛颊叩膬?nèi)臟脂肪和(或)腹部脂肪增加［3］。有研究發(fā)現(xiàn), 在T2DM患者的體內(nèi), 仍然有產(chǎn)生胰島素的能力, 部分患者體內(nèi)的胰島素甚至有過(guò)多的現(xiàn)象, 但是由于患者體內(nèi)胰島素的敏感性較差, 因此出現(xiàn)了胰島素相對(duì)缺乏的情況［4］。而對(duì)于肥胖T2DM患者來(lái)說(shuō), 控制血糖的同時(shí)對(duì)患者的PBF進(jìn)行控制, 可以很好的增加患者體內(nèi)胰島素的敏感性［5］。本研究的目的是通過(guò)觀察對(duì)超重或肥胖的新發(fā)T2DM患者服用奧利司他減重以后對(duì)HOMA-IR以及對(duì)患者血糖、血脂、PBF等的影響, 同時(shí)觀察奧利司他對(duì)于新發(fā)T2DM患者減重以后是否減輕或逆轉(zhuǎn)超重或肥胖的T2DM的病程。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月～2017年4月本科門(mén)診和病房收治的超重或肥胖的初發(fā)T2DM患者64例, 根據(jù)就診的單雙日分為觀察組(33例)和對(duì)照組(31例)。觀察組中男22例,女11例；年齡28～65歲, 平均年齡(41.2±12.5)歲；病程0～1年,平均病程(0.7±0.4)年。對(duì)照組中男21例, 女 10例；年齡29～64歲, 平均年齡(40.9±11.8)歲；病程0～1年, 平均病程(0.6±0.5)年。入組患者的BMI＞25 kg/m2。兩組患者的一般資料比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。入選患者需同時(shí)符合下列標(biāo)準(zhǔn)：①18～65歲的男性及女性超重或肥胖癥患者, 25 kg/m2≤BMI＜40 kg/m2；②新診斷為T(mén)2DM的患者(病期≤1年)且尚未使用過(guò)降糖藥物治療, FPG≥7.0 mmol/L及(或)2 h PG ≥11.1 mmol/L；③HbA1c≥7.0%, 但≤ 9.0%；④無(wú)心、肝、腎以及其他內(nèi)分泌疾病史, 無(wú)消化性潰瘍及慢性腸炎等病史。所有入選患者均日常使用智能手機(jī), 能正常使用微信。排除標(biāo)準(zhǔn)：①TG＞4.5 mmol/L；②FPG＞11.1 mmol/L；③肝功能轉(zhuǎn)氨酶大于正常2倍以上；④研究開(kāi)始前3個(gè)月內(nèi)體重下降＞4 kg者；⑤有心肝腎及其他內(nèi)分泌疾病史；⑥精神異常者；⑦濫用輕瀉藥者。只要出現(xiàn)上述其中1項(xiàng)者即可排除。

1.2 方法 兩組均進(jìn)行低熱量飲食指導(dǎo)［基礎(chǔ)代謝率(BMR)×1.3-400 kcal, 其中PBF比例約為25%～30%］和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)。觀察組患者同時(shí)給予奧利司他(杭州中美華東制藥有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H20100190)治療, 1粒/次, 3次/d, 每天進(jìn)餐時(shí)服用, 每粒藥品含奧利司他120 mg, 營(yíng)養(yǎng)師指導(dǎo)患者合理飲食, 患者不良反應(yīng)主要為輕中度的胃腸道癥狀, 如油性斑點(diǎn)便、帶便性胃腸排氣、大便緊迫感、脂性便、腹痛或腹部不適、惡心等, 癥狀輕, 可接受, 這些不良反應(yīng)通常是輕度和一過(guò)性的, 多在用藥的初期表現(xiàn)明顯, 隨用藥時(shí)間延長(zhǎng), 一般2～4周胃腸道耐受以后上述癥狀逐漸消失。對(duì)照組未使用任何藥物。兩組分別建立微信群, 群里每例患者可以發(fā)言, 每天推送一些飲食和鍛煉方法的科普知識(shí), 患者微信隨訪1次/周, 隨訪內(nèi)容包括每日三餐的飲食詢問(wèn)及指導(dǎo),每日鍛煉的時(shí)間及運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度, 至少要求患者10000步/d的計(jì)數(shù)等。治療周期為12周, FPG需在用藥的第0、4、8、12周測(cè)定。口服75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT), 測(cè)量FPG和2 h PG、HbA1c、TG、PBF, 均分別在第0、12周進(jìn)行。體檢時(shí)間為治療的0、12周。每次隨訪由專人根據(jù)統(tǒng)一編制的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(yǔ)對(duì)所有發(fā)生的不良事件進(jìn)行記錄。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察比較治療0、12周兩組患者 BMI、FPG、2 h PG、HbA1c、PBF、HOMA-IR、TG 水平。空腹胰島素(Fins)測(cè)定方法為化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法, 雅培公司提供；測(cè)量患者血糖的方法采用葡萄糖氧化法, 通過(guò)放射免疫測(cè)定法來(lái)進(jìn)行對(duì)患者胰島素的測(cè)量, 其中HOMA-IR=(FPG×Fins)/22.5。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x-±s)表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

經(jīng)過(guò)12周的治療, 兩組患者的BMI、FPG、2 h PG、HbA1c、PBF、HOMA-IR、TG水平均低于0周時(shí), 且觀察組患者的BMI、FPG、2 h PG、HbA1c、PBF、HOMA-IR、TG 水平明顯低于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床指標(biāo)比較( x-±s)

3 討論

2013版中國(guó)糖尿病防治指南指出, 對(duì)于初發(fā)的T2DM指南指出首選二甲雙胍, 如單獨(dú)使用二甲雙胍治療而血糖仍未達(dá)標(biāo), 則可加用其他口服降糖藥。對(duì)于二甲雙胍耐受的患者, 可采用其他口服藥間的聯(lián)合治療。但是指南中對(duì)于肥胖型T2DM患者的治療未有明確的指導(dǎo)意見(jiàn)。指南又指出, 臨床上經(jīng)常發(fā)現(xiàn)非糖尿病人群抑郁癥的患病率顯著低于糖尿病患者, 因此糖尿病和抑郁癥這兩者之間很可能存在某些雙向的因果關(guān)系。而且, 作者發(fā)現(xiàn), 很多初發(fā)的糖尿病患者不愿承認(rèn)自己有糖尿病, 有抗拒意向, 甚或不愿服藥。因此, 本研究中, 未使用任何降糖藥物, 僅進(jìn)行生活方式的干預(yù), 觀察組加用減肥藥物奧利司他。脂肪在體內(nèi)通過(guò)脂肪酶的作用水解成單脂肪酸甘油酯和脂肪酸, 奧利司他是一種非中樞性的減肥藥, 能選擇性的通過(guò)與胃胰脂肪酶活性部位的絲氨酸殘基共價(jià)結(jié)合而使酶失活, 從而抑制其活性, 抑制甘油三酯的水解, 使得甘油一酯和游離脂肪酸攝入減少, 一般可以抑制25%～30%脂肪的吸收。糖、脂、蛋白質(zhì)是人體供能的3大來(lái)源, 服用奧利司他以后, 使得外源性脂肪提供的能量不足以維持機(jī)體正常的活動(dòng), 此時(shí), 體內(nèi)原有的脂肪就會(huì)分解供能, 從而達(dá)到控制體重, 改善高血糖、高血脂等與肥胖有關(guān)狀態(tài)的作用［6］。本研究中, 經(jīng)過(guò)12周的治療, 兩組患者的BMI、FPG、2 h PG、HbA1c、PBF、HOMA-IR、TG 水平均低于0周時(shí), 且觀察組患者的BMI、FPG、2 h PG、HbA1c、PBF、HOMA-IR、TG水平明顯低于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。更重要的是患者只是服用了減脂藥物, 不是降糖的藥物, 克服了對(duì)糖尿病的恐懼感, 大大提高了服藥的依從性。另一方面, 奧利司他作為一個(gè)胃腸道脂肪酶抑制劑還可以延緩胃排空, 在低熱量的攝入的同時(shí)能夠減輕患者的饑餓感, 減少了患者因?yàn)轲囸I而加餐的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)外通過(guò)短信進(jìn)行健康教育的對(duì)象類別較多, 比如T2DM［7-12］和肥胖的糖尿病患者［13］, 我國(guó)也有針對(duì) T2DM患者［14,15］開(kāi)展短信健康教育。

微信本身具有移動(dòng)互聯(lián)、實(shí)時(shí)在線等特點(diǎn), 無(wú)需患者打電話或到醫(yī)院進(jìn)行咨詢, 因此使用非常方便。微信群相當(dāng)于創(chuàng)建了一個(gè)移動(dòng)地虛擬內(nèi)分泌病房, 患者在平臺(tái)中經(jīng)常受到專業(yè)醫(yī)護(hù)人員提醒, 從而使得患者的依從性得到有效地提高,并且對(duì)患者堅(jiān)持低熱量飲食, 保持既定活動(dòng)量這一生活方式的改變起到良性的互動(dòng)循環(huán)效應(yīng)。群里的患者通過(guò)互相監(jiān)督和鼓勵(lì), 心理上有一個(gè)相互為伴的感覺(jué), 更有動(dòng)力。同時(shí)目前智能手機(jī)自帶的自動(dòng)運(yùn)動(dòng)監(jiān)測(cè)功能也有助于提醒患者日常保持一定的活動(dòng)量并進(jìn)行自我督導(dǎo), 以上措施均有助于減少此次研究的偏倚。

綜上所述, 在超重或肥胖的初發(fā)的T2DM患者的治療中,僅僅生活方式的干預(yù)下, 就可以使一部分患者獲益, 在加用奧利司他以后能夠更加明顯的降低HOMA-IR, 有效幫助患者降低BMI, 減少PBF, 糖耐量明顯改善, 甚至部分患者達(dá)到正常的血糖標(biāo)準(zhǔn)。那么, 是否可以考慮在此類患者中, 又無(wú)奧利司他禁忌證的情況下, 推薦二甲雙胍聯(lián)合奧利司他, 或者患者不愿服用降糖藥物的, 直接推薦使用奧利司他呢？甚至在超重或肥胖、內(nèi)臟脂肪增多、糖耐量減退的人群中, 作為干預(yù)治療的一種手段呢？當(dāng)然, 本觀察樣本量較小, 觀察時(shí)間短, 不能說(shuō)明太多的問(wèn)題。有待于大樣本, 多中心, 更長(zhǎng)觀察時(shí)間, 才能得出一個(gè)比較客觀的結(jié)果。但至少也是一個(gè)有價(jià)值的探討, 值得進(jìn)一步觀察和研究。

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