普瑞巴林治療糖尿病神經痛臨床療效及對血清IL-6、TNF-α水平的影響

虞 潔 朱黎焱 張方楹 鄭鳳鳴

糖尿病周圍神經痛（diabetic peripheral neuropathic pain，DPNP）是糖尿病常見并發癥，也是最常見的神經性疼痛。糖尿病神經性疼痛的特點是刺痛、燒灼、針刺，甚至像觸電的感覺，常在夜間、行走、勞累或壓力大時癥狀加重，可明顯影響患者的生活質量、日常活動能力，對情緒產生負面影響，并引起失眠、焦慮、抑郁等精神心理問題，給患者帶來極大的痛苦[1-2]。研究[3]表明，白細胞介素 6（interleukin6，IL-6）、腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor α，TNF-α）參與了神經病理性疼痛的形成。本研究觀察普瑞巴林治療糖尿病神經性痛臨床療效及其對血清IL-6、TNF-α水平的影響，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2016年9月—2017年10月收治的DPNP患者78例，隨機分為普瑞巴林組和阿米替林組，兩組患者在年齡分布、性別、病程、空腹血糖水平等比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組糖尿病周圍神經痛患者基礎資料比較（±s）

表1 兩組糖尿病周圍神經痛患者基礎資料比較（±s）

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1.2 納入、排除標準 納入標準：符合《中國2型糖尿病防治指南》中糖尿病周圍神經病變相關標準[4]；下肢或上指端中度以上疼痛（視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評分＞4 分）[5]；語言無障礙，可在醫生指導下對疼痛變化進行準確描述；所有患者均簽署知情同意書。排除標準：有心、腦、肝、腎等重大疾病者；2周內接受過其他方法治療者；因其他神經病變以及其他原因所致的疼痛。

2 方法

兩組患者均給予常規治療，予以糖尿病飲食、運動指導及降糖、調脂等綜合治療措施，使血糖、血脂控制平穩，空腹血糖控制＜8.0mmol/L，餐后2h血糖控制在＜11.1mmol/L[4，6]。對照組給予阿米替林（規格：25mg×100片/瓶），1次 25mg，1天 2次，根據病情和耐受情況逐漸增至150～250mg/d，口服。治療組口服普瑞巴林（規格：75mg×8粒/盒），1次 75mg，1天 2次，療效不佳者可增加至300mg/d。兩組均治療4周。

觀察指標：（1）使用視覺模擬法（VAS）[5]對疼痛進行評估，0分無痛，1～3分輕微疼痛，4～6分中度疼痛，7～10分重度疼痛。觀察糖尿病周圍神經痛患者在治療前、治療2、4周后VAS分值變化。（2）治療前后ELISA法測定檢測患者血清TNF-α、IL-6水平。采血前禁食12h以上，清晨空腹抽取肘靜脈血5mL，以2000rpm離心15min，取上層血清1.5mL置于EP管中，-80℃保存統一檢測。操作按照試劑盒說明進行（試劑盒購自南京建成生物科技有限公司）。

統計學方法：數據采用均數±標準差（±s） 表示，計量資料采用t檢驗，計數資料采用卡方檢驗。

3 結果

3.1 兩組糖尿病周圍神經痛患者VAS疼痛評分比較 兩組治療2、4周疼痛積分與治療前比較，差異均有統計學意義（P＜0.01），治療組治療2周、4周疼痛積分明顯低于對照組（t=5.32，P＜0.01；t=5.36，P＜0.01），見表 2。

3.2 兩組糖尿病周圍神經痛患者血清TNF-α、IL-6水平比較 兩組治療后血清TNF-α、IL-6水平均較治療前降低（P＜0.05）；治療組治療后血清TNF-α水平顯著低于對照組 （t=7.66，P＜0.01；t=10.43，P＜0.01），見表 3。

表2 兩組糖尿病周圍神經痛患者VAS評分比較（分，±s）

表2 兩組糖尿病周圍神經痛患者VAS評分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，**P＜0.01；與對照組治療 2、4周后比較，△P＜0.01；VAS：視覺模擬評分

組別治療組對照組例數39 39治療前8.43±2.67 8.61±2.28 2周5.06±1.48**△6.75±1.32**4周2.80±0.99**△4.02±1.02**

表3 兩組糖尿病周圍神經痛患者血清 TNF-α、IL-6水平比較（pg/mL，±s）

表3 兩組糖尿病周圍神經痛患者血清 TNF-α、IL-6水平比較（pg/mL，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.01；IL-6：白細胞介素6；TNF-α：腫瘤壞死因子α

組別治療組對照組治療前 治療后例數39 39 TNF-α 9.13±1.78 9.07±1.98 IL-6 8.53±1.67 8.63±1.76 TNF-α 5.13±1.07*△7.13±1.23*IL-6 4.03±0.98*△6.58±1.17*

4 討論

免疫和炎癥過程在糖尿病及其并發癥的發病中起到重要作用，炎癥細胞因子可能參加胰島素抵抗及其并發癥的發病機制[7]，炎癥細胞因子中TNF-α、IL-6可能是與疼痛加速作用最為密切的炎癥因子，在脊髓具有通過增強興奮性突觸傳遞、抑制抑制性突觸傳遞以促進中樞敏化的重要作用，從而引起疼痛[8]。TNF-α在糖尿病神經病變的發病機制中是一個很重要的促炎細胞因子，它可以通過與施萬細胞相互作用在糖尿病周圍神經病變的發展中發揮重要作用[9]。施萬細胞是周圍神經系統的膠質細胞，能夠分泌表達多種神經營養因子，防止神經元胞體死亡，促進軸突髓鞘化，并對代謝異常引起的周圍神經損傷起到重要修復作用[10]。在糖尿病神經病變過程中，施萬細胞功能紊亂與凋亡，導致神經生長因子分泌減少，對軸突營養作用減弱，進而導致軸突萎縮、死亡，是糖尿病神經病變發生、發展的重要環節[11-13]。TNF-α主要分布于巨噬細胞和施萬細胞，有研究[14-16]表明，在發生痛性神經病變時，可在施萬細胞中呈現出高水平的TNF-α，而施萬細胞凋亡主要通過TNF-α受體TNFR-1和p75TNFR兩種分子機制發揮作用。IL-6最主要的生理作用是調節免疫應答和作為炎性因子參與炎癥反應，IL-6作為TNF-α激活的級聯反應產物，在神經病理痛中發揮重要作用。

普瑞巴林能抑制電壓門控鈣通道的亞基α2-δ蛋白，減少鈣離子內流，抑制興奮性神經遞質的釋放，使過度興奮的神經元恢復正常狀態，進而緩解疼痛。同時普瑞巴林可明顯改善患者的睡眠、情緒紊亂和健康相關的生活質量[17]。阿米替林是一種經典的三環類抗抑郁藥物，它抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取，激活感覺神經元的鉀通道及α2受體，阻斷鈉離子通道，誘發內源性阿片肽釋放，從而達到止痛效果[18]。在本研究中，兩組患者VAS值隨著治療時間延長逐漸降低，治療第2、4周觀察組VAS值均低于對照組（P＜0.01）。兩組治療4周血清TNF-α和IL-6水平顯著降低（P＜0.01），說明普瑞巴林改善糖尿病周圍神經痛可能與降低血清TNF-α和IL-6水平有關。

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