尼群地平聯合氫氯噻嗪或倍他樂克對隨診間血壓變異性的影響

王喜冰 李 晶 趙杰敏 唐沂遷 趙 昕

(吉林大學第一醫院心血管內科,吉林 長春 130021)

人體血壓水平受生理、病理、精神或環境等因素的影響而不斷地波動，血壓變異性(BPV)〔1〕指一定時間內血壓波動的程度。按照觀察時間的長短，BPV分為短時BPV(心動周期變異、數分鐘血壓變異、24 h血壓變異)和長時BPV(數日隨診間變異、季節之間變異或每次隨診間變異)。相關研究〔2，3〕發現，BPV與心血管不良事件相關。Rothwell等〔4〕發現，長時BPV相比平均血壓或短時BPV對心血管不良事件有更好的預測價值。高血壓患者的BPV受不同類降壓藥物影響，ASCOT-BPLA實驗〔5〕發現，鈣離子受體拮抗劑(CCB)能夠降低BPV，而β受體阻滯劑卻增加BPV。但聯合降壓治療對BPV的影響尚不清楚。本研究以尼群地平為基礎，對比聯合氫氯噻嗪和聯合倍他樂克對BPV的影響和降壓效果。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取國家“十二五”農村基本醫療衛生關鍵技術研究項目中吉林省東豐縣和靖宇縣2級及以上高血壓患者400例。入選標準：①年齡18～70歲；②原發性高血壓2級及以上〔收縮壓≥160 mmHg或舒張壓(DBP)≥90 mmHg〕或正在服用降壓藥物治療但SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg；③受試者自愿參加并遵守研究規程，簽署知情同意書。受試者的體檢、表格填寫、實驗室檢查均由經過培訓的醫護人員完成，經過2 w的藥物洗脫后被隨機分為尼群地平聯合氫氯噻嗪組與尼群地平聯合倍他樂克組。尼群地平聯合氫氯噻嗪組200例，隨訪血壓資料不完整21例，予以排除，最終179例，年齡(56.86±8.69)歲，男77例(43%)，女102例(57%)；尼群地平聯合倍他樂克組200例，隨訪血壓資料不完整18例，予以排除，最終182例，平均年齡(56.02±8.76)歲，男75人(41.2%)，女107人(58.8%)。

1.2血壓的測量及診斷 測量血壓：應用汞柱血壓計，測量坐位右上臂血壓，觀察對象于測量前30 min內禁止吸煙、飲茶及咖啡，測量前靜坐5 min。連續測量3次，每次間隔30 s以上，最終記錄3次測量的平均值。療效判斷標準參照衛生部高血壓療效評定標準〔6〕：DBP下降水平不低于10 mmHg或降至正常水平或SBP下降水平不低于20 mmHg為顯效；DBP或SBP下降水平在10～20 mmHg為有效；血壓下降水平未達到有效標準或有明顯升高為無效；總有效率=有效率+顯效率。隨診間HPV用收縮壓標準差(SSD)及收縮壓變異系數(SCV)表示。

1.3隨訪 隨訪6個月，分別在第1天和第2、4、6、8周末及第4、6個月末進行隨訪，第1次為導入期隨訪，第2次隨訪中受試者以1∶1的比例隨機分配至上述治療組。對第2、4、6、8周末血壓控制不滿意受試者的藥物劑量進行調整，如第6周仍不滿意，加用卡托普利。見圖1。

A1：尼群地平10 mg，1次/d；氫氯噻嗪12.5 mg，1次/d；A2：尼群地平10 mg，2次/d；氫氯噻嗪12.5 mg，1次/d；A3：尼群地平10 mg，2次/d；氫氯噻嗪12.5 mg，2次/d；A4：加用卡托普利，每次12.5 mg，2次/d；A5：加用卡托普利，每次25 mg，2次/d；B1：尼群地平10 mg，1次/d；倍他樂克12.5 mg，2次/d；B2：尼群地平10 mg，2次/d；倍他樂克12.5 mg，2次/d；B3：尼群地平10 mg，2次/d；倍他樂克25 mg，2次/d；B4：加用卡托普利，每次12.5 mg，2次/d；B5：加用卡托普利，每次25 mg，2次/d圖1 藥物治療滴定程序

2 結 果

2.1兩組基線資料比較 兩組患者年齡、空腹血糖(FPG)、膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、基線SBP、舒張壓DBP、體重指數(BMI)比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2兩組隨診間SBP變異性比較 尼群地平聯合氫氯噻嗪組SSD為(7.63±4.52)mmHg，SCV為(5.49±3.12)%，尼群地平聯合倍他樂克組SSD為(7.94±4.66)mmHg，SCV為(5.72±3.18)%，兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3兩組治療效果比較

2.3.1兩組治療后血壓 經過6個月隨訪，兩組治療后血壓較治療前明顯降低(P<0.01)，兩組間治療后SBP、DBP差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3.2兩組治療有效率比較 經過6個月隨訪，尼群地平聯合氫氯噻嗪組160例達到有效，尼群地平聯合倍他樂克組161例達到有效，兩者之間總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)。 見表3。

表1 兩組臨床資料比較

表2 兩組治療前后血壓比較

與同組治療前比較：1)P=0.000

表3 兩組治療有效率比較〔n(%)〕

3 討 論

高血壓的治療正逐漸邁入時間治療學階段，強調藥物調控的血壓和已知或預期的血壓晝夜變化同步，即追求藥物具有24 h持續穩定的降壓效果〔7〕。因此，需要關注藥物對HPV的影響。目前，臨床常用的降壓藥物主要包括鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、利尿劑。對老年高血壓患者，鈣離子拮抗劑、ACEI/ARB、小劑量利尿劑可作為單藥治療的一線方案，但對單藥治療效果不佳者可推薦上述藥物聯合治療〔8〕。對于單藥治療，鈣離子拮抗劑降低HPV的作用得到廣泛認可。ASCOT-BPLA試驗表明，氨氯地平組SSD低于阿替洛爾組〔5〕，而另一項Meta分析也表明，鈣離子拮抗劑和利尿劑降低SBP變異性，β體阻滯劑和ACEI/ARB增加SBP變異性〔9〕，但聯合降壓藥的組合和劑量對于SBP變異性的影響仍待明確〔10〕。

本研究結果表明這兩種聯合治療方案均可良好控制吉林省農村地區2級及以上高血壓患者血壓。以往研究〔10〕發現，鈣離子拮抗劑聯合β受體阻滯劑與聯合其他類降壓藥物相比，HPV基本相同，這表明鈣離子拮抗劑可以部分抵消β受體阻滯劑的作用，本研究中兩種方案對隨診間SBP變異性影響無差異，符合上述觀點。然而Umemoto等〔11〕證實，貝尼地平聯合噻嗪類利尿劑比貝尼地平聯合β受體阻滯劑更能降低SBP變異性，這是因為貝尼地平除了具有L-型鈣離子通道阻滯劑的擴血管作用外，還具有阻斷腎小球動脈T-型鈣離子通道的作用，從而減少醛固酮的產生和釋放，與噻嗪類利尿劑聯合后可更好地降低總外周阻力〔12〕。雖然上述試驗證明了各種降壓藥對HPV的影響，但HPV波動機制尚不清楚。ASCORT-BPLA試驗提出，外周血管順應性的改變是其主要機制，阿替洛爾通過收縮血管降低血管順應性，而氨氯地平通過舒張血管增加血管順應性〔5〕；而Muntner等〔13〕認為主要機制是脈壓改變，脈壓每增加10 mmHg，SSD增加0.37 mmHg。總之，關于血壓變異性波動機制仍待進一步研究。

Mancia等〔14〕的實驗表明，藥物依從性是HPV的重要影響因素，治療藥物依從性越差，HPV越大。除此之外，隨訪次數、每次隨訪時血壓測量次數、隨訪間期都會影響HPV，季節變換、血壓測量方法、藥物滴定等也都是影響因素。本研究將未按時隨訪、失訪、自行停藥、自行更改藥物劑量、服用規定以外藥物的患者排除，故治療依從性對本研究結果的影響不大。不同于固定劑量聯合治療，本研究的試驗設計中采用藥物滴定，因此也避免了季節溫度變化、藥物劑量不足及患者狀態改變對HPV的影響。

本研究具有一定局限性，首先，由于研究對象為吉林省東豐縣和靖宇縣2級及以上高血壓患者，限定了人群，導致樣本量減少，所得結果不能代表整個農村地區高血壓人群HPV情況；其次，SCV、SSD受極端值影響較大，與隨訪時間長短相關，代表HPV意義有限。理論上獨立于均值的變異系數(VIM)不受血壓水平影響，但由于公式計算過程復雜，不適合臨床研究〔1〕；第三，本研究由于隨訪時間較短、樣本量少，心血管不良事件或腦卒中患者未暴露，未能探討兩組SBP變異性與農村地區心血管不良事件、腦卒中的關系。

高血壓降壓治療目標，不應僅局限于血壓的降低，更應關注HPV的變化，從而減緩靶器官損害，降低心血管事件及腦卒中發生率。本研究中兩種治療方案對總有效率、HPV的影響無明顯差異，均適用于農村地區2級及以上高血壓患者的治療。然而，SSD和SCV尚無準確參考范圍，我們無法評定兩組SBP變異性是否達到預期標準，希望今后的研究中能夠得出顯著降低心血管事件的SSD和SCV參考值。

4 參考文獻

1張曉偉，李 悅.血壓變異性用于臨床仍需解決的幾個問題〔J〕.中國醫學前沿雜志，2013；(2)：22-5.

2Muntner P，Whittle J，Lynch AI，etal.Visit-to-visit variability of blood pressure and coronary heart disease，stroke，heart failure，and mortality：a cohort study〔J〕.Ann Intern Med，2015；163(5)：329-38.

3Rossignol P，Kessler M，Zannad F.Visit-to-visit blood pressure variability and risk for progression of cardiovascular and renal diseases〔J〕.Curr Opin Nephrol Hypertens，2013；22(1)：59-64.

4Rothwell PM，Howard SC，Dolan E，etal.Prognostic significance of visit-to-visit variability，maximum systolic blood pressure，and episodic hypertension〔J〕.Lancet，2010；375(9718)：895-905.

5Rothwell PM，Howard SC，Dolan E，etal.Effects of beta blockers and calcium-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke〔J〕.Lancet Neurol，2010；9(5)：469-80.

6黃宏偉，王 雁.貝那普利聯合氨氯地平治療高血壓的降壓效果觀察〔J〕.中國醫學創新，2016；13(15)：115-7.

7孫瑜婧，曹平良.血壓變異及抗高血壓藥對血壓變異的影響〔J〕.實用臨床醫學，2012；13(2)：133-5，138.

8Rakugi H，Ogihara T，Saruta T，etal.Preferable effects of olmesartan/calcium channel blocker to olmesartan/diuretic on blood pressure variability in very elderly hypertension：COLM study subanalysis〔J〕.J Hypertens，2015；33(10)：2165-72.

9Webb AJ，Fischer U，Mehta Z，etal.Effects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke：a systematic review and meta-analysis〔J〕.Lancet，2010；375(9718)：906-15.

10Webb AJ，Rothwell PM.Effect of dose and combination of antihypertensives on interindividual blood pressure variability：a systematic review〔J〕.Stroke，2011；42(10)：2860-5.

11Umemoto S，Ogihara T，Matsuzaki M，etal.Effects of calcium channel blocker-based combinations on intra-individual blood pressure variability：post hoc analysis of the COPE trial〔J〕.Hypertens Res，2016；39(1)：46-53.

12Abe M，Okada K，Maruyama N，etal.Benidipine reduces albuminuria and plasma aldosterone in mild-to-moderate stage chronic kidney disease with albuminuria〔J〕.Hypertens Res，2011；34(2)：268-73.

13Muntner P，Shimbo D，Tonelli M，etal.The relationship between visit-to-visit variability in systolic blood pressure and all-cause mortality in the general population：findings from NHANES Ⅲ，1988 to 1994〔J〕.Hypertension，2011；57(2)：160-6.

14Mancia G.Visit-to-visit blood pressure variability：an insight into the mechanisms〔J〕.Hypertension，2016；68(1)：32-3.