生物醫學光子學在糖尿病視網膜病變中的應用進展

2018-06-25 08:55:04朱姍姍劉鶴南陳曉隆

中國光學 2018年3期

朱姍姍，路交，劉鶴南，陳碩*，曾柱，錢唯，陳曉隆

(1.東北大學中荷生物醫學與信息工程學院，遼寧沈陽 110167；2.中國醫科大學附屬盛京醫院眼科，遼寧沈陽 110004；3.貴州醫科大學生物與工程學院，貴州貴陽 550004)

1 引言

隨著我國社會經濟的發展及國人飲食、生活習慣的改變，糖尿病的發病率呈逐年上升趨勢。在我國成年人口中，預計糖尿病前期患者占人口比例約為50.1%，糖尿病患者占人口比例約為11.6%[1]。糖尿病對人體健康的危害主要源于其多系統并發癥。其中，糖尿病視網膜病變(Diabetic Retinopathy，DR)是最常見的糖尿病微血管并發癥之一。長期血糖水平較高會引起眼底組織、神經及血管微循環的改變，進而影響視力甚至致盲[2]。在糖尿病患者中，DR的發病率高達40%，目前國內DR患者總數已超過6 000萬[3]，已經成為視力損傷和致盲的主要因素之一。

臨床上，DR分成兩個主要階段,即非增生性糖尿病視網膜病變(Non-proliferative Diabetic Retinopathy,NPDR)和增生性糖尿病視網膜病變(Proliferative Diabetic Retinopathy,PDR)。NPDR的臨床表現主要是微血管瘤和出血，血管的改變進而發展為視網膜毛細血管無灌注，導致臨床上特征性出血數量的增加、靜脈異常和視網膜內微血管異常。PDR的臨床表現除了NPDR的癥狀外，還包括小動脈和小靜脈的閉鎖，視盤、視網膜、虹膜和房水濾過的前房角的新生血管。在DR病程中，毛細血管閉塞引起無灌注和缺血，以及血管壁通透性增加引起滲漏，可導致糖尿病黃斑水腫(Diabetic Macular Edema,DME)。DME可發生在DR的任何階段，分為局灶型和彌漫型，局灶型常伴有環形滲出；彌漫型往往伴有囊樣水腫[2]。DR導致視力損傷和致盲的主要原因是PDR和DME[4]。因此，早期診斷、及時治療可以有效地降低視力損傷及致盲的風險[3]。由于人眼特殊的生理結構和光學特性，生物醫學光子學技術已被廣泛并成熟地應用于臨床眼科的診斷與治療中。

2 生物醫學光子學及其在DR中的應用

生物醫學光子學是光學、光電子學、生物學、醫學、電子學等諸多領域相互交叉、相互滲透而產生的新興學科,其應用涉及生物學研究、醫學疾病診斷、治療和預防等寬廣的應用范圍。對比于傳統技術及方法，生物醫學光子學技術具有多參量性、高特異性和高時空分辨率等優點，在醫治方面又具有微創甚至無創、無電離輻射等優點[5]。近年來，隨著激光技術、光譜技術、顯微技術等光學手段以及深度學習等人工智能方法的飛速發展，大大推動了生物醫學光子學技術在DR診斷和治療中的應用。

在DR診斷方面，對糖尿病患者進行早期而規律的眼底篩查，可以有效地減少DR的發生，減緩PDR的進程。臨床上DR早期篩查、臨床診斷、隨訪觀察等方面的主要生物醫學光子學手段包括檢眼鏡檢查、眼底照相、熒光素血管造影、光學相干斷層掃描等，為眼科醫生提供了有效的檢測手段并提高了DR診斷的準確率和靈敏度。在DR治療方面，臨床上常用的治療手段包括視網膜激光光凝術、玻璃體內注射糖皮質激素或抗血管內皮生長因子制劑、玻璃體切除手術等，但后兩種方法存在一過性或永久性眼壓升高、虹膜紅變、玻璃體積血、視網膜脫離甚至眼內感染等風險[6]。其中，視網膜激光光凝術是以光的熱效應使組織蛋白質變性凝固進而阻斷出血或滲漏，是治療DR的標準技術，是已確診DR患者最主要的治療方法，通常用于治療重度NPDR、PDR或臨床有意義的糖尿病黃斑水腫(Clinical Diabetic Macular Edema,CDME)[6]。研究表明，視網膜激光光凝術可有效地降低高危PDR患者發生嚴重視力損傷的風險約50%，適時的局部光凝可降低黃斑水腫中度視力損害風險約50%[7-9]。近些年，隨著激光技術的不斷發展，出現了各類新型視網膜激光光凝系統，例如Pascal激光、導航激光、以視網膜色素上皮層(Retinal Pigment Epithelium,RPE)為目標的激光等方法，極大地減少了傳統方法導致的視力損傷等副作用，并為DR提供了更為精準的治療。

2.1 生物醫學光子學在DR診斷中的應用

2.1.1 檢眼鏡

檢眼鏡(Ophthalmoscopy)，又稱眼底鏡，主要包括照明系統和觀察系統兩部分。按照是否需要散瞳，其主要分為直接檢眼鏡和間接檢眼鏡。直接檢眼鏡不需要散瞳，可以產生非倒立的約15倍大小的眼底像，光線強度不大，不適于屈光介質渾濁的患者，而且觀察范圍小；間接檢眼鏡需要充分散瞳，能產生倒置的2～5倍大小的眼底像，光線較明亮，可用于屈光介質渾濁的患者，若配合鞏膜壓迫器，觀察范圍可以達到視網膜鋸齒緣。檢眼鏡可直接觀察到眼底視網膜血管瘤、視網膜內出血、靜脈串珠樣改變、新生血管等。作為檢查DR的最基礎工具，具有實用、方便等特點，尤其對于黃斑區的微小病變檢查有優勢。但是，檢眼鏡檢查往往操作時間長，檢查結果無法保存，且診斷具有一定的主觀性，其不適用于眼底疾病尤其是DR的大規模篩查，正逐步被其他數字化眼底成像技術所取代。

2.1.2 裂隙燈顯微鏡

裂隙燈顯微鏡(Slit-lamp Biomicroscopy)，簡稱“裂隙燈”，由照明系統和顯微鏡系統組成，其原理是基于英國物理學家丁達爾所發現的“丁達爾現象”，是眼科最常用的光學設備之一。裂隙燈通常需要在光線較暗的室內使用，通過聚焦光源照亮眼睛并利用雙目顯微放大鏡觀察，醫生不僅能夠清楚地觀察表淺的病變，還可以通過調節焦點、光源寬窄及借助前置鏡等輔助設備照射人眼各個部位的透明組織，形成一系列“光學切面”，辨明深部組織的層次結構及微小病變[10]。由于玻璃體視網膜位于眼球后部，只有當人眼的屈光被透鏡中和或減弱后才能看到清晰的視網膜圖像。因此，在檢查后部玻璃體、視網膜以及眼底周邊時，需加用前置鏡或接觸鏡，光線射入角減少至5°～13°或更小，保持裂隙燈、前置鏡與被檢查眼的瞳孔3點在同一直線上。

通過裂隙燈對糖尿病患者進行周邊視網膜以及玻璃體檢查，尤其是對黃斑區進行對比度較高的成像，有助于發現最早期的視網膜微小病變，輔助DR的診斷和分期[3]。Khalaf 等人[11]通過裂隙燈檢查對DR進行診斷，發現裂隙燈檢查診斷DR 有較高的靈敏度(91.2%)和特異度(97.9%)。Nanda等人[12]對早期的DR 患者進行裂隙燈眼底檢查，與熒光素眼底血管造影結果進行對照，發現裂隙燈檢查診斷DR的靈敏度為89.14%，特異度為93.6%，Kappa檢驗的一致性為0.83，且有統計學意義，是診斷DR的有效工具。

然而，臨床上裂隙燈檢查主要應用于眼前節檢查，視網膜檢查時需要加用前置鏡或接觸鏡。雖然裂隙燈眼底成像的對比度和清晰度較好，結果也相對可靠，但往往操作時間長且需要散瞳等，因此不適合應用于DR大規模篩查中。

2.1.3 眼底照相

眼底照相(Fundus Photography)可快速獲取不同視野范圍的眼底圖像，直觀且診斷準確性較高，能全面地反映后極部視網膜損害，并可用數字化形式記錄和保存下來，便于觀察、跟蹤對比眼底狀況。眼底相機通常包括眼底照明系統、避免源自人眼角膜強烈反射光的成像系統以及供醫生尋找病變區、照相范圍、調焦用的觀察瞄準系統[13]。眼底照相以數字化成像、操作方便、圖像客觀、成像迅速、患者無痛苦、可重復、可儲存、可傳輸等特點成為DR早期診斷并指導治療的有效工具，其篩查診斷的敏感性相對較高，便于開展遠程醫療以及大規模篩查，對防盲治盲工作具有重要的意義。

彩色眼底相機是目前臨床上最常用的眼底檢測手段之一，其原理類似于間接檢眼鏡，但可在數碼相機或電腦上對圖像進行放大觀察及存儲[14]，一般包括低倍顯微鏡和安裝在頂部的照相機，通常可觀察30°～50°內的視網膜，放大倍率約為2.5倍。在使用附加鏡頭的情況下，放大倍率可達到5倍，觀察的視網膜范圍可擴大至15°～140°[15]。光線通過一系列鏡頭之后經過一個類似面包圈樣的小孔，通過小孔中心在照相機物鏡和視網膜之間形成環面。反射光線通過照明系統的小孔聚焦，最后光線通過低倍放大物鏡形成圖像[16]，如圖1所示。

圖1 眼底相機部分光學系統 Fig.1 Part optical system of fundus camera

李芙蓉等人[17]對280例糖尿病患者依病程長短分4組，均在散瞳后行直接眼底鏡和彩色眼底照相檢查，結果發現用彩色眼底照相對DR的檢出率(50.5%)明顯優于直接眼底鏡檢查(39.0%)。白寧艷等人[18]對422例2型糖尿病患者進行散瞳下單張彩色眼底照相及熒光素眼底血管造影檢查，結果發現彩色眼底照相對DR的檢出率為47.9%，與熒光素眼底血管造影結果一致。如果用低強度的紅外光作為聚焦照明光源，閃光系統仍是可見光，由于閃光系統速度很快，在拍攝瞬間，受檢眼無法作出相應的縮瞳反應，進而可實現在非散瞳的情況下對患者眼底進行成像。目前，臨床上常用的彩色眼底相機一般情況下無需散瞳即可發現早期的DR，對于瞳孔小的患者經眼科醫生檢查是否存在閉角型青光眼發病機制后可以進行散瞳。張蕾等人[19]通過使用散瞳直接眼底鏡檢查和免散瞳數碼眼底照相對可疑DR患者進行檢查和比較發現，以DR Ⅰ期[20]為篩查閾值時直接眼底鏡檢查和免散瞳眼底照相的靈敏度分別是63.4%、86.8%，特異度分別是76.9%、92.3%，Kappa檢驗的一致性分別是0.42、0.81；以DR Ⅱ期為篩查閾值時,直接眼底鏡檢查和免散瞳眼底照相的靈敏度分別是65.5%、93.1%，特異度分別是94.7%、97.4%， Kappa檢驗的一致性分別是0.39、0.61。因此，免散瞳數碼眼底彩色照相可作為DR的優化篩查診斷方法。Rosses等人[21]研究了家庭醫生借助眼底相機對免散瞳的患者進行DR篩查診斷的有效性，發現家庭醫生借助眼底相機診斷DR的靈敏度為82.9%，特異度為92%，準確率為90.3%，Kappa檢驗的一致性為0.74。可見，彩色眼底照相可作為DR基層防治工作的一種簡便易行的檢測手段。近年來，隨著人工智能診斷方法的迅速發展，眼底相機和深度學習算法結合被用于DR的人工智能診斷中。谷歌的研究團隊[22]利用128 175幅由眼科專家診斷分期后的彩色眼底圖像訓練成卷積神經網絡，并在含有9 963幅彩色眼底圖像的EyePACS數據集和含有1 748幅彩色眼底圖像的Messidor數據集上分別進行DR診斷分期的驗證。結果發現在EyePACS數據集上的靈敏度可達到97.5%，特異度可達到93.4%；在Messidor數據集上的靈敏度可達到96.1%，特異度可達到93.9%。

激光掃描眼底相機是另一種臨床上常用的眼底檢測手段。1980年，Webb等人[23]發明了激光掃描眼底鏡(Scanning Laser Ophthalmoscope,SLO),Mainster 等人[24]于1982年首次將該技術應用于臨床眼科。其原理是激光束通過振鏡水平反射并逐點掃描視網膜，從視網膜反射的光線經光束分離器并通過鏡頭后由探測器采集[24-25]。基于是否采用共聚焦技術，SLO可分為非共聚焦模式和共聚焦模式。共聚焦激光掃描眼底相機(Confocal SLO,cSLO) 可特異性地采集視網膜特定層散射的光信號，可實現眼底的分層成像并極大地提高圖像對比度[26-27],因此在眼科臨床得到了廣泛應用,尤其適用于晶狀體混濁的患者[28-29]。2014年11月，東北大學中荷生物醫學與信息工程學院與中國醫科大學附屬盛京醫院的內分泌科和眼科聯合開展了盛京研究，首次利用了共聚焦激光掃描眼底相機對糖尿病患者進行DR的大規模篩查與人工智能診斷[30]。截至目前，已采集了近7 000例糖尿病患者分別以視盤和黃斑為中心的cSLO眼底圖像，建立了DR分期的數據庫，并通過基于深度學習的人工智能診斷算法實現了高達91%的DR診斷準確率。除此之外，由于cSLO圖像的視網膜血管成像的對比度優于傳統彩色眼底圖像，尤其是微血管末端成像更為清晰，我們利用定量的形態學方法計算其視網膜血管曲率，并發現糖尿病患者的視網膜血管的曲率與DR有顯著性相關關系[30-32]。

超廣角激光眼底相機作為普通激光眼底相機的衍生物，可以在免散瞳，甚至瞳孔直徑小至2 mm的情況下，快速拍攝至200°視野的眼底。該技術采用雙焦點橢面鏡裝置，利用一個焦點反射的光線必然通過另一個共軛焦點的原理，把激光掃描頭和被檢眼分別置于兩個焦點上，在眼內形成一個虛擬掃描中心，一次可掃描80%的視網膜面積，為醫生診斷DR提供更多的信息。Silva等人[33]通過比較超廣角眼底圖像、散瞳后的ETDRS標準7視野彩色眼底圖像以及散瞳后的眼科醫生檢眼鏡檢查結果，發現超廣角眼底相機能更快速地獲得患者眼底圖像，并且與ETDRS標準7視野彩色眼底圖像的診斷結果以及與眼科醫生檢查結果相比，獲得DR分期的一致性分別為0.79和0.61。Kernt等人[34]也發現超廣角眼底圖像在DR和臨床有意義的黃斑水腫的診斷分期中均與ETDRS標準7視野彩色眼底圖像的診斷結果獲得了較高的一致性，分別是0.79和0.73。另外，Hussain等人[35]驗證了超廣角眼底相機可在臨床內分泌科實現DR的早期篩查和分期，能夠大大減少DR早期篩查的工作負擔，對DR的治療有指導意義。

2.1.4 熒光素眼底血管造影

熒光素眼底血管造影(Fundus Fluorescein Angiography，FFA)是利用能發出熒光的物質，如熒光素鈉等，注入被檢者靜脈血管內，經過激發光源照射后，循環到眼內的熒光物質被激發出熒光，同時使用裝有特定濾光片組合的眼底相機，觀察并拍攝眼底微血管循環的動態過程[36]，尤其能顯示視網膜血液循環狀態、血-視網膜屏障損傷以及RPE層的生理、病理信息等。

FFA有助于DR早期診斷率的提高和明確DR的分期。糖尿病患者在眼底常規檢查尚未發現陽性病征前，FFA就可發現視網膜早期毛細血管的擴張病變，能發現比檢眼鏡檢查更多的微血管瘤，以及檢眼鏡常忽視的毛細血管無灌注區、新生血管和輕度黃斑水腫，進而對糖尿視網膜病變和黃斑病變進行準確分期并決定是否需要激光光凝治療，是視網膜疾病特別是DR診治的“金標準”。王霞等人[37]對比了檢眼鏡和FFA兩種方法的DR檢出率，顯示采用檢眼鏡檢出病變率為56.05%；而經FFA檢出病變率為91.94%，可見FFA更易于檢出糖尿病視網膜早期病變。余兆敏等人[38]比較了FFA和彩色眼底照相對黃斑水腫程度和DR分期的檢查結果，FFA組DR總檢出率為93.33%高于彩色眼底照相組的86.11%；FFA組黃斑水腫的總檢出率為85.14%高于彩色眼底照相組的64.86%。Xu 等人[39]也發現FFA的PDR檢出率(42.9%)優于彩色眼底相機的PDR檢出率(34.9%)，可見FFA能更早、更準確的檢測出PDR；另外，在評估是否需要進行激光光凝治療時，FFA能指導激光光凝手術在更有利的時機對PDR進行治療。

熒光素眼底血管造影通常只能顯示30°～55°的視網膜范圍，而與超廣角眼底成像技術相結合的超廣角眼底熒光素血管造影技術(Ultrawide Field Fundus Fluorescein Angiography，UWF FA)，可以一次性覆蓋至200°的視網膜范圍，相比標準的FFA，能更加全面地對DR進行評估，尤其是對毛細血管無灌注、新生血管、血管滲漏等。Wessel等人[40]發現利用超廣角眼底熒光素血管造影可以發現與糖尿病黃斑水腫密切相關的更多的周邊無灌注區，對DR的早期診斷具有重要的臨床意義。其他研究[41-43]也表明，周邊視網膜無灌注與DR中常見的新生血管、黃斑缺血、以及黃斑水腫等癥狀的發生具有顯著的相關性，指出未經治療的視網膜無灌注促進了新生血管和黃斑水腫的發生。Singer等人[44]發現在UWF FA圖像中視網膜缺血與DR中常見的黃斑增厚和視網膜血管阻塞成正相關性。另外，有研究[45]顯示UWF FA還能用于指導DR的管理，并能引導視網膜無灌注區的激光光凝治療。與ETDRS標準7視野相比, UWF FA對DR和臨床有意義的黃斑水腫的分期評估都具有足夠的準確性，但是由于超廣角眼底成像技術可覆蓋更大的視網膜區域，能夠評估整個視網膜上無灌注區的總量，進而為DR的診療提供了更全面的信息[34]。

總體而言，熒光素眼底血管造影能清楚且動態地顯示微血管瘤、毛細血管無灌注區、視網膜新生血管及毛細血管滲透性改變等DR的臨床病理過程，并且能指導視網膜光凝治療。但是，該技術有創且操作復雜，并存在造影劑過敏反應等缺點，其并不適用于DR的大規模篩查。

2.1.5 光學相干斷層掃描

圖2 OCT工作原理 Fig.2 Working principle of OCT

光學相干斷層掃描(Optical Coherence Tomography,OCT)是20世紀90年代初期發展起來的一種高分辨率、非接觸、無創的生物組織層析成像技術，在眼科臨床發展迅速。該技術利用光學相干原理(如圖2所示)，檢測視網膜不同深度層面的散射信號,通過掃描得到高分辨率的二維或三維影像。OCT可分為時域OCT(TD-OCT)和頻域OCT(FD-OCT)兩大類。時域OCT是把同一時間內從組織中反射回來的光信號與參照反光鏡反射回來的光信號進行疊加、干涉進而成像。頻域OCT是參考臂的參照反光鏡固定不動，通過改變光源的頻率來實現信號的干涉進而成像。因此，OCT檢查不僅能清楚的觀察視網膜和脈絡膜的生理結構，而且能客觀定量地測量眼底各層結構的變化、視盤周圍視網膜神經纖維層厚度及視盤參數等，為診斷眼底疾病、評估進展提供客觀依據[46-47]。

在DR診斷方面，劉長秀等人[48]對比了DR患者126只眼的FFA及黃斑區OCT圖像，其中OCT對DME的檢出率82.5%遠高于FFA對DME的檢出率69.8%，并且在DR Ⅰ期OCT對DME的檢出率45.8%遠高于FFA對DME的檢出率16.7%，可見OCT檢查對早期DME敏感性更高。羅潔等人[49]利用頻域OCT對比了糖尿病正常視網膜組、非增生性糖尿病視網膜病變組及增生性糖尿病視網膜病變組的黃斑部視網膜厚度，發現黃斑區視網膜厚度與DR的診斷和分期具有顯著的相關性。Spaide等人[50]的研究表明，OCT可在無需注射熒光劑的情況下，實現FFA無法很好成像的視乳頭周圍及深層的毛細血管網的顯示，為醫生提供了更多的診斷依據。另外，近年來血流OCT[51-52]的迅速發展，讓我們能動態地觀察視網膜和脈絡膜的微血管和血流狀態，為評估DR提供了更豐富的生理信息。

OCT能在體、實時、非侵入性、無需散瞳地定量測量顯微級別的空間分辨率的視網膜形態，能切面顯示視網膜神經纖維層的厚度變化，有助于發現檢眼鏡、眼底照相和FFA不易檢測到的與DR密切相關的輕微黃斑水腫等，但在屈光介質混濁的情況下很難獲得清晰的OCT圖像，還存在觀察視網膜范圍有限、觀察血-視網膜屏障功能有限、易受患者運動偽影影響等不足。

表1為常用的DR臨床診斷技術的比較。除上述常用的臨床診斷技術外，可實現更高空間分辨率的自適應光學眼底成像技術[53-55]、超分辨率眼底成像技術[56]、可獲得更豐富生理信息的多光譜眼底成像技術[57-59]、無需造影劑的眼底自發熒光成像技術[60-62]以及低成本、便攜式的基于智能手機的眼底成像技術[63,64]等，也可被用于DR研究及臨床診斷中。生物醫學光子學技術的不斷發展促進了眼底成像技術的快速進步，為DR篩查診斷提供了更加快速、安全、有效的手段及更為可靠的診斷依據，有助于提高DR早期診斷的敏感性和準確率，對預防DR發生、延緩DR的發展進程及防盲治盲有重要的指導意義。

表1 常用的DR臨床診斷技術的比較

2.2 生物醫學光子學在DR治療中的應用

2.2.1 傳統的視網膜激光光凝

標準的全視網膜激光光凝(Pan-Retinal Photocoagulation,PRP)范圍是從視乳頭外1～2視盤直徑至赤道外的眼底,保留視盤黃斑與顳上下血管弓之間的后極部不作光凝。光凝點數1 200～1 600點，具體數目由視網膜病變嚴重程度、無灌注區大小和新生血管范圍來決定。光斑大小通常為500 μm，在顳側血管弓以內為200 μm，激光曝光時間多采用0.1～0.2 s，輸出功率應為3級光斑反應[65]。PRP成功的關鍵為：(1)確定其適應癥；(2)選擇合適的激光波長；(3)確保高比例的視網膜有效光斑[66]。

ETDRS的研究表明[67]：(1)對于輕、中度NPDR，須密切隨訪，不需做PRP；如出現黃斑囊樣水腫,應進行局部光凝；(2)嚴重NPDR及非高危增生性DR，須做PRP；如有黃斑囊樣水腫,需同時對黃斑部進行局部光凝；(3)高危增生性DR須盡快做PRP，同時進行黃斑部光凝。ETDRS還提出了糖尿病黃斑水腫的激光光凝指南。在輕度和中度NPDR時,建議對硬性滲出環內滲漏的微血管瘤，特別是黃斑區微血管瘤采用直接光凝，對彌漫性黃斑水腫和無灌注的視網膜增厚區采用格柵樣光凝。

視網膜光凝術治療PDR的具體機制尚未清楚，人們普遍認為是激光破壞了一部分耗氧量高的色素上皮-光感受器復合體，降低了視網膜的耗氧量，同時增加了脈絡膜毛細血管對內層視網膜的供氧，減少了因缺血誘導的新生血管生長因子的合成和釋放，抑制了新生血管的生成并促進已形成的新生血管消退，最終延緩了PDR的進展[68]。Wolbarsht[69]及Stefánsson[70]的研究指出在激光光凝區視網膜前氧分壓增加、視網膜毛細血管減少，光凝治療區內視網膜的氧含量高于未治療區，激光治療使異常血管總的滲漏區域減小，繼而血管內液體向組織間的滲出大大減少，使黃斑水腫消退。另外，Bresnick等人[71]認為激光光凝術有效是因為重建了新的視網膜色素上皮屏障，光凝后增殖的色素上皮細胞重新鋪滿光凝區，并且釋放抗血管生長因子，最終改善了DME。Spranger等人[72]提出激光治療可能導致視網膜色素上皮細胞抗血管生成因子的釋放,從而抑制新生血管的生長。

2.2.2 新型的視網膜激光光凝系統

隨著激光技術的不斷發展，出現了各種不同的激光光凝治療方法，例如Pascal 激光(Pattern scan laser)、導航激光、閾下微脈沖二極管激光(Subthreshold Diode Micropulse Laser,SDM)、視網膜再生療法(Retinal Rejuvenation Therapy)、選擇性視網膜激光(Selective Retina Therapy,SRT)等，可以替代傳統的連續波(Continuous Wave,CW)激光治療，減少其帶來的周邊視覺下降、視野縮小、暗適應下降、對比敏感度下降、機動車駕駛能力受損、加重DME、造成永久的中心視力受損、脈絡膜新生血管、激光瘢痕擴大等副作用[6]。因此，視網膜激光光凝技術越來越受到眼科醫生和糖尿病視網膜病變患者的青睞。

2.2.2.1 Pascal 激光

Pascal激光，也叫點陣式激光，使用波長為532 nm的倍頻Nd∶YAG激光發射系統。操作者可以在電腦屏幕上選擇適合的預制模式、形狀和大小，能實現程序半自動化并一次發出多個激光光斑到達視網膜上。通過踩一次腳踏開關，就能以單點爆發模式完成預定的點陣式激光掃描，激光光斑更均勻；并將脈沖時間減少到10～20 ms，大大減少了彌散到富含感覺神經的深層脈絡膜的熱量，減輕了患者的疼痛不適及對周圍組織的損傷，且可一次性完成PRP的治療，與傳統激光器相比具有明顯的優勢[73]。彭志華等人[74]發現Pascal掃描模式的激光的光斑擴大較小、光斑排列均勻、光凝確切、有效光斑面積大，治療DR臨床療效優于傳統的PRP，具有治療后視野無明顯下降、治療時間明顯縮短和疼痛感小的優點。劉衛等人[75]通過OCT對Pascal光凝治療DME后的視網膜微結構進行觀察，發現Pascal激光短期內可有效改善DME患者黃斑中心凹厚度，對周圍正常視網膜結構損傷較小，激光斑易于修復，較傳統激光更安全。Mukhear等人[76]也認為對合并PDR和DME的患者使用Pascal激光進行PRP是安全有效的，不僅降低了新生血管形成的風險和并發癥，還使患者的視力提高，DME有所緩解。另外，Chappelow等人[77]發現在治療高風險PDR患者時，Pascal激光比傳統的激光系統更快，但當兩種激光系統對同等病變程度的患者行相近激光點數和光斑大小治療時，Pascal對于新生血管的消退、避免其復發的療效不如傳統的氬激光。董如嬌等人[78]研究也發現Pascal激光較氪離子激光在治療增生前期糖尿病視網膜病變中有一定優勢，但在治療增生期糖尿病視網膜病變中效果欠佳。

2.2.2.2 導航激光

導航激光,通過把激光光凝和活體眼底成像(彩色眼底成像、紅外成像、熒光素眼底血管造影等)相結合，指導視網膜光凝治療過程。不同于傳統的借助裂隙燈的激光光凝治療，臨床醫生可以在屏幕上直接觀察視網膜圖像和熒光素眼底血管造影圖像，借助目標輔助系統將激光束自動定位到目標位置，并執行已預先設定好的激光模式和治療模式[79-80]。在治療過程中，患者未訴明顯疼痛，耐受性良好，且能記錄每一次治療區域并對其進行標注，甚至連閾下激光造成的不可見的激光斑都可標注出來。Chalam等人[81]利用導航激光系統治療DME，指出該系統能準確的定位激光斑的位置，在治療過程中患者沒有明顯疼痛，耐受性好，并且沒有明顯的術后并發癥，但仍需要大量的樣本進行長時間的隨訪來進一步驗證該系統的安全性。Neubaue等人[82]對比了導航激光與傳統激光治療DME的結果，指出導航黃斑激光光凝是有效的，在治療DME 時可考慮用于替代傳統的使用裂隙燈測距裝置的局部激光光凝，研究還發現導航激光治療后8個月內再治療率較低，說明導航激光光凝系統的治療效果較長久。另外，Chhablani等人[83]提出與傳統的激光系統和基于裂隙燈模式的激光系統相比，導航激光可改善患者的依從性，減少其不適，改善治療的準確性，并能提供詳細的報告，這些優勢使的對DR患者的管理更高級有效。

2.2.2.3 以RPE層為目標的激光光凝(RPE-targeting lasers)

閾下微脈沖半導體激光(SDM)使用一個具有微脈沖和低能量的二極管激光達到低于最低限度的視網膜灼傷，限制了激光對RPE層的損傷[84]。與傳統的連續波激光治療相比，SDM可以有效地避免可見的激光斑[85]。SDM的治療機制目前尚未完全清楚，激光可能會改變RPE層的細胞因子并啟動熱休克蛋白的表達[86-87]，只影響RPE層而不損傷外層視網膜。有研究發現用SDM治療DME 與傳統的氬激光效果相當[88-89]，甚至可達到更穩定的治療效果[90]。Luttrull等人[91]發現使用SDM進行PRP 治療嚴重NPDR與傳統的PRP后發生玻璃體積血以及玻璃體切除術的概率是相似的。另外，Figueira等人[92]研究表明SDM與傳統格柵樣光凝相比，視敏度沒有顯著差異，兩種激光術后的療效相同。

視網膜再生療法是一種使用非連續的能量分布的低能倍頻納秒激光脈沖對視網膜RPE層進行刺激治療的方法。因激光信號可被控制，只有少數激光束才能誘導RPE細胞的死亡，這使得激光術后有足夠的細胞存活，光感受器可接受充足的營養供應，不用經歷二次細胞死亡，因此對RPE層進行刺激修復而非破壞。Dphil[93]、Pelosini[94]都發現視網膜再生療法用于治療DME是安全有效的。

表2 不同的DR激光治療技術的比較

選擇性視網膜激光治療法(SRT)可以選擇性的對RPE層產生作用而保留了視網膜光感受器復合體和脈絡膜，目的是使治療后的RPE層修復再生，不同于傳統PRP的完全熱壞死治療，SRT保留了完整的視覺。不同于眼底照相和熒光素眼底血管造影下無法看到SDM的激光斑，由于SRT造成了RPE層的損傷，其激光斑在熒光素眼底血管造影下可見。然而由于這些被損傷的區域能夠被周圍的細胞增殖所覆蓋，因此激光斑會在后續的熒光素眼底血管造影中消失[95]。有研究顯示SRT可以選擇性地治療視網膜缺血區以及在熒光素眼底血管造影中顯現的滲漏區和無灌注區，并能最小化傳統PRP的風險及并發癥[96]。SRT治療視網膜缺血已經在日本廣泛應用，SRT治療DR增生前期無灌注區比傳統的PRP更能有效地預防DR的進展[97]，但仍需要更深入的臨床研究來進一步證實SRT的有效性。

激光技術的不斷發展，推動了視網膜激光治療的精準性進展，以往在臨床上受到限制的特定波長或傳導方式，現如今均得以解決。激光治療以成功率高、并發癥少和無手術切口等優點，已成為DR治療的主要方法，但對于新的激光技術治療DR的療效、并發癥及與其他治療方法聯合治療的效果仍需要長期的大樣本臨床試驗來進一步證明。

3 總結與展望

生物醫學光子學技術的飛速發展帶來了眼底成像技術和激光治療技術的革新。在DR診斷方面，眼底成像技術快速發展，如眼底相機、超廣角成像、OCT技術等為臨床醫生記錄、診斷和監控DR進展等提供了巨大的幫助。然而，DR更為早期的診斷，將有助于指導臨床治療過程進而防止、延緩視力的下降。因此，高分辨率甚至超分辨率眼底成像技術、眼底功能成像技術、多模態相結合的眼底成像技術等是臨床眼底成像在今后發展的重要方向。另外，由于DR大規模篩查以及遠程醫療的需求，低成本、便攜式、易操作的眼底成像技術具有較好的發展前景。在DR治療方面，新型的激光光凝系統為延緩和治療DR提供了更多的選擇，使治療更快捷、安全、有效。但是，其治療機理尚未清楚，且DR的療效、并發癥及與其他治療方法聯合治療的效果仍需要長期的大樣本臨床試驗來進一步證明。另外，更為精準、低損傷的激光治療方式以及通過與藥物治療方式相結合實現在分子水平上對藥物與藥效的檢測、跟蹤及控制，也具有重要的研究意義及臨床價值。除此之外，近幾年隨著人工智能技術的快速發展，其與生物醫學光子學技術相結合，使得基于眼底成像的DR人工智能診斷成為可能，并可輔助甚至代替醫生制定更為精準的DR治療方案。隨著生物醫學光子學技術的發展，相信其在未來的DR診斷和治療中一定會獲得更廣闊的應用空間并發揮巨大的作用。

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