自擬益氣祛瘀方輔助西藥治療冠心病心衰療效及對心功能、炎癥相關(guān)細(xì)胞因子水平的影響

王永智 浦 奎

（解放軍第254醫(yī)院，天津 300142）

隨著社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展，尤其是人口老齡化及城鎮(zhèn)化進(jìn)程的加速，國民心血管病危險因素普遍暴露，導(dǎo)致了心血管病的發(fā)病人數(shù)持續(xù)增加。目前中國心血管病現(xiàn)患人數(shù)2.9億，其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。?100萬，心力衰竭450萬，心衰患者病因以冠心病居首位［1］。心力衰竭是所有心臟患者自然病程的歸宿，其發(fā)病率和死亡率逐年升高。晚期心衰患者預(yù)后比部分實體腫瘤和心肌梗死患者更差，給家庭和社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［2］。目前對于心力衰竭患者治療主要以藥物、心臟再同步化治療及心臟機(jī)械輔助和外科治療等措施為主。其中單純藥物治療總體療效欠佳，心肌功能難以有效恢復(fù)，且近年來罕有令人振奮的新藥問世；而心臟再同步化、心臟機(jī)械輔助和心臟移植方案，因其高昂的治療費用、高并發(fā)癥及耐受性等問題，臨床應(yīng)用明顯受限［3］。中醫(yī)學(xué)治療冠心病心力衰竭歷史悠久，認(rèn)為氣血虧虛以致血行無力，舊血難去以致心肌失之濡養(yǎng)為基本病機(jī)所在；故治當(dāng)以益氣行血、祛瘀通絡(luò)為主［4］。本研究以本院收治證冠心病心力衰竭患者作為研究對象，分別在常規(guī)對癥干預(yù)基礎(chǔ)上給予曲美他嗪和加用自擬益氣祛瘀方輔助治療，觀察自擬益氣祛瘀方輔助西藥治療冠心病心衰療效及對心功能、炎癥相關(guān)細(xì)胞因子水平的影響。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南（2014）》診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；基礎(chǔ)心臟病為冠心病，且既往行冠脈造影示至少一支血管狹窄程度≥50%；美國紐約心臟病學(xué)會（NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；年齡50～75歲；方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，且患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：因心肌炎、心包炎、心肌病、心臟瓣膜病及先天性心臟病以及由慢性阻塞性肺氣腫、高血壓等疾病引起的心衰，嚴(yán)重的惡性心律失常者；合并嚴(yán)重的肝、腎功能不全者；合并血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病、嚴(yán)重感染及腫瘤等疾病者；近1個月內(nèi)急性心肌梗死者；近8周內(nèi)參加相關(guān)西藥及中藥方劑應(yīng)用研究者；精神系統(tǒng)疾病者。

1.2 臨床資料 選取本院2015年6月至2017年8月收治氣虛血瘀證冠心病心力衰竭患者110例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對照組55例，男性28例，女性27例；平均年齡（60.53±7.78）歲；平均心力衰竭病程（3.61±0.98）年；合并基礎(chǔ)疾病為糖尿病15例，高脂血癥28例，原發(fā)性高血壓23例；NYHA分級為Ⅱ級19例，Ⅲ級33例，Ⅳ級3例。觀察組55例，男性30例，女性25例；平均年齡（61.09±7.84）歲；平均心力衰竭病程（3.69±1.02）年；合并基礎(chǔ)疾病為糖尿病17例，高脂血癥29例，原發(fā)性高血壓20例；NYHA分級為Ⅱ級22例，Ⅲ級31例，Ⅳ級2例。兩組資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組均依據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南（2014）》及《心力衰竭合理用藥指南》（2016）［6］進(jìn)行常規(guī)藥物治療，具體措施包括抗血小板聚集、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、ARB、硝酸酯類及利尿劑等；觀察組患者則在對照組基礎(chǔ)上加用自擬益氣祛瘀方：丹參15 g，三七粉15 g，黃芪10 g，人參 10 g，當(dāng)歸 10 g，桃仁 10 g，紅花 10 g，赤芍10 g，枳殼10 g，川芎10 g，絞股藍(lán) 10 g。 每日 1劑。 加水400 mL煎至200 mL，早晚分服。兩組治療時間均為14 d。

1.4 觀察項目 1）中醫(yī)證候積分。依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［7］對氣虛血瘀證候積分進(jìn)行計算，包括心悸、氣促、胸悶胸痛、肢體水腫及面色晦暗。2）心功能指標(biāo)。包括平均室壁應(yīng)力（MWS）、左室心肌質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、B型利鈉肽 （BNP）水平及 6min步行試驗（6MWT）；其中采用荷蘭Phillips公司生產(chǎn)IU Elite彩色多普勒超聲診斷儀：在左室長軸切面測量室間隔厚度（IVST），左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD），左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD），左心室后壁舒張末期厚度（PWD）及左心室后壁收縮末期厚度（PWS）；取心尖四腔切面，應(yīng)用Simpson法檢測收縮末容積（LVESV），左室舒張末容積（LVEDV），室間隔收縮末期厚度（IVSS），室間隔舒張末期厚度（IVSD）及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。對上述參數(shù)重復(fù)測定3個心動周期取其均值。同時測定左上肢肱動脈收縮壓（SBP），計算左室心肌質(zhì)量指數(shù)（LVMI）及平均室壁應(yīng)力（MWS）。具體計算方法：左室心肌質(zhì)量（LVM）=0．8×1．04 ［（LVEDD＋I(xiàn)VST＋PWD）3－（LVEDD）3］＋0．6，體表面積（BSA）＝0．006×身高（cm）＋0．013×體質(zhì)量（kg），LVMI=LVM ／BSA；MWS＝SBP×（LVEDD＋LVEDS）／4（IVSD＋I(xiàn)VSS＋PWD＋PWS）／4。3）炎癥相關(guān)因子水平。采用美國Beckman Coulter公司生產(chǎn)AU4800全自動生化分析儀對 S-100A8/A9、NF-κB及 RAGE水平進(jìn)行檢測。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：心衰相關(guān)癥狀體征消失或明顯減輕，心功能提高≥2級。有效：心衰相關(guān)癥狀體征有所減輕，心功能提高1級。無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，采用 t檢驗；計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后氣虛血瘀證候積分比較 見表1。治療后兩組患者氣虛血瘀證候積分均明顯降低 （P＜0.05），而觀察組顯低于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后氣虛血瘀證候積分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后氣虛血瘀證候積分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

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2.2 兩組治療前后心功能指標(biāo)水平比較 見表2。經(jīng)治療后兩組患者M(jìn)WS、LVMI及NT-Pro BNP水平均較治療前明顯降低，而6MWT明顯增加（P＜0.05）。兩組治療后相比較，觀察組MWS、LVMI及NT-Pro BNP水平顯著低于對照組，6MWT顯著高于對照組 （均P＜0.05）。

表2 兩組治療前后心肌功能指標(biāo)水平比較（±s）

表2 兩組治療前后心肌功能指標(biāo)水平比較（±s）

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2.3 兩組治療前后炎癥相關(guān)因子水平比較 見表3。治療后兩組S100A8/A9、NF-κB、RAGE水平均明顯低于治療前（均P＜0.05）。觀察組治療后血清中S100A8/A9、NF-κB、RAGE 水平均明顯低于對照組（均P＜0.05）。

2.4 兩組臨床療效比較 見表4。治療后觀察組的總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 見表5。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 兩組治療前后炎癥相關(guān)因子水平比較（±s）

表3 兩組治療前后炎癥相關(guān)因子水平比較（±s）

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表4 兩組臨床療效比較（n）

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較（n）

3 討 論

冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成繼發(fā)管腔狹窄、心肌供血不足及能量代謝障礙是導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生關(guān)鍵機(jī)制［3］。流行病學(xué)報道顯示，冠心病患者中10%～18%可在10年內(nèi)進(jìn)展至心衰，已成為主要致死心血管病因［1，5］。目前醫(yī)學(xué)界對于冠心病心力衰竭具體病理生理機(jī)制尚未徹底闡明，心室重構(gòu)目前被認(rèn)為是心衰發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制［8］。LVMI和MWS是目前評價心室重構(gòu)的重要指標(biāo)；尤其是LVMI對反映心肌肥厚程度的敏感性好。近年來相關(guān)基礎(chǔ)研究顯示，包括S-100A8/A9、NF-κB及RAGE在內(nèi)多種炎癥相關(guān)因子廣泛參與到冠心病及心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中；其中NF-κB大量分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及心肌細(xì)胞中，多種炎性因子可使其激活，導(dǎo)致依賴NF-κB激活的基因轉(zhuǎn)錄并與核DNA結(jié)合增加，進(jìn)而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡［9］。S-100A8/A9為S-100代謝形成異二聚體，其在人體內(nèi)可通過結(jié)合RAGE促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊形成，導(dǎo)致缺血心肌區(qū)域炎癥反應(yīng)加重［10-11］；而NF-κB是RAGE基因關(guān)鍵核轉(zhuǎn)錄因子，在其激活狀態(tài)下才可實現(xiàn)S-100A8/A9 與 RAGE 結(jié)合效應(yīng)發(fā)揮［9-11］；此外 RAGE 過度表達(dá)后還能夠與下游配體進(jìn)一步激活細(xì)胞內(nèi)氧化酶相關(guān)通路，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧離子水平顯著提高，進(jìn)而趨化NF-κB在細(xì)胞核刺激先關(guān)炎癥相關(guān)因子基因表達(dá)［12］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為冠心病心力衰竭屬 “胸痹”“心悸”范疇，病者因心疾遷延，陽氣虛弱，血行推動無力，日久則發(fā)為血瘀之證［13］；該病為本虛標(biāo)實之證，其中心氣虧虛為本，而血瘀為標(biāo)實所在；故中醫(yī)治療該病當(dāng)以益氣活血為基本原則［14］。本研究所用自擬益氣祛瘀方組分中，丹參活血化瘀，三七粉散瘀消腫，黃芪益氣健脾，人參大補元氣，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，桃仁散瘀通絡(luò)，紅花祛瘀散結(jié)，赤芍活血通絡(luò)，枳殼寬胸理氣，川芎活血止痛，而絞股藍(lán)則益氣解毒，諸藥合用可共奏健脾氣、活血瘀之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，人參皂苷成分能夠顯著降低微循環(huán)灌注水平、改善心肌營養(yǎng)狀態(tài)、抑制局部心肌炎癥反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮心臟功能保護(hù)效應(yīng)［15］；黃芪多糖可有效促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能修復(fù)，調(diào)節(jié)受損心肌細(xì)胞代謝水平，拮抗RAS-RAAS系統(tǒng)激活，這對于延緩心室重構(gòu)進(jìn)程具有重要意義［16］；丹參水提物則具有降低血液黏稠度，拮抗血小板異常聚集、血栓形成及擴(kuò)張冠狀動脈等多方面作用［17］。目前多個研究發(fā)現(xiàn)N-乙酰半胱氨酸、間歇有氧運動及中藥干預(yù)等均通過直接或間接途徑拮抗NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而減少炎癥反應(yīng)及心肌細(xì)胞凋亡，達(dá)到改善心功能和保護(hù)心肌的效果［18-19］。

本觀察中，觀察組治療總有效率顯著高于對照組；觀察組治療后氣虛血瘀證候積分、MWS、LVMI、NT-pro BNP及6MWT水平均顯著優(yōu)于對照組，證實中西醫(yī)結(jié)合療法用于冠心病心衰患者治療在控制心力衰竭癥狀和促進(jìn)心肌功能恢復(fù)方面具有優(yōu)勢；觀察組治療后S-100A8/A9、NF-κB及RAGE水平均顯著低于對照組，表明中藥方劑輔助治療冠心病心衰有助于下調(diào)S-100A8/A9、NF-κB及RAGE水平，這可能是該方案具有更佳臨床療效關(guān)鍵機(jī)制所在；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，進(jìn)一步提示冠心病心衰患者加用中藥方劑并未導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)加重，安全性值得認(rèn)可。但由于樣本量小，隨訪時間較短，本研究存在一定的局限性和不足，仍需要大規(guī)模臨床試驗來驗證。

綜上所述，自擬益氣祛瘀方輔助西藥治療冠心病心衰能夠有效緩解相關(guān)癥狀體征，改善心臟功能，調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)細(xì)胞因子水平，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。

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