自擬保肝止血散聯合垂體后葉素治療肝硬化合并上消化道出血的臨床觀察

蘇林紅 柳俠平 鄒德生

（1.浙江省溫州市中醫院，浙江 溫州 325000；2.重慶兩江新華醫院，重慶 401121）

肝硬化（LC）早期無明顯癥狀，而在其后期由于損傷的加劇而出現門脈高壓與多系統代償性功能減退等并發癥［1］。而上消化道出血（UGH）作為LC后期的一種危重并發癥，其年發病率在10%～15%左右，主要發病機制是在LC后期產生過高的門靜脈壓力，從而限制了消化系統的血液回流，使食管與胃底部出現靜脈曲張，最終導致其破裂而出血，同時由于LC患者的正常肝組織減少，肝臟合成凝血因子的能力異常，使患者正常的凝血功能降低，導致其破裂處出血不止，嚴重時常可危及患者的生命，在其急性期的死亡率高達15%～40%［2］。就現階段的臨床治療來說，除了少數幾小時內出血量可達1000 mL的患者應以急診手術止血為首選治療方案外，對于大多數患者的治療，由于醫療條件和患者個體化差異等方面的限制，臨床上仍是垂體后葉素為首要治療手段，但因其可以非選擇性作用于全身所有血管，容易引發一系列缺血性并發癥，且還具有長期應用加重原有的肝臟負擔和單獨應用止血效果不理想等問題［3］。而中醫學認為，LC合并UGH可歸結于“血證”的范疇，可因具體的病因與病位的不同，分為多種證型，而一般均屬于熱盛迫血型血證，同時可伴有氣虛與陰虛的表現，是典型的虛實夾雜之證，所以其中醫治法應遵循“虛則補之，實則瀉之”的治療原則［4］。本觀察旨在探討自擬保肝止血散聯合垂體后葉素治療LC合并UGH的可行性及對安全性，為其治療提供新的思路與方法。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫診斷標準符合《實用內科學（第15版）》［6］對于LC合并UGH的診斷標準；中醫診斷標準符合《中醫內科學（新2版）》［4］對于熱盛迫血型血證的診斷標準。納入標準：符合以上診斷及辨證標準；在入院時通過B超或CT檢查確診為LC的患者，或有長期LC病史；經隱血檢查顯示為陽性，但出血量在200 mL以下的患者；經實驗室檢查顯示血紅蛋白濃度、紅細胞計數、紅細胞積壓等均有一定程度地下降的患者；患者年齡≥18周歲；近段時間內未成應用任何可以影響到實驗結果藥物的患者；患者及家屬均自愿加入本項臨床試驗。排除標準：未有明確診斷的患者；雖診斷為UGH，但不屬于由LC引發的患者；合并有明顯的抑郁癥或嚴重的嗜酒、吸毒、濫用精神性藥物等精神狀態異常的患者；合并有嚴重臟器功能衰竭的患者；過敏性體質或多種藥物過敏的患者；治療期間出現手術適應癥或未按規定進行治療的患者。

1.2 臨床資料 選取2016年6月至2017年10月就診于本院的LC合并UGH患者74例，按就診順序隨機分入聯合組與基礎組各37例。聯合組中男性20例，女性 17 例；平均年齡（55.33±7.92）歲；平均病程（4.28±0.72） h；肝功能分級（Child-Pugh 評分）［5］為 B 級 21例，C級16例。基礎組中男性19例，女性18例；平均年齡（54.72±8.23）歲；平均病程（4.12±0.84） h；肝功能分級（Child-Pugh評分）為B級23例，C級14例。兩組資料差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 基礎組參照 《實用重癥醫學 （第2版）》［2］給予患者西醫綜合保守療法進行治療，其中包括：規范飲食與飲水、胃灌洗、維持血容量、物理降溫、止痛、鎮靜、胃腸減壓等對癥治療，并給予患者持續泵入垂體后葉注射液（由南京新百藥業有限公司生產，國藥準字H32026638），初始劑量為0.4 U/min，最大不超過1 U/min；在患者血壓穩定后增加靜脈泵入硝酸甘油注射液（由廣州白云山明興制藥有限公司生產，國藥準字H44020569），初始劑量為40 μg/min，最大不超過400 μg/min；在出血得到控制后增加口服酒石酸美托洛爾片 （由阿斯利康制藥有限公司生產，國藥準字HB2025391），起始劑量為12.5 mg/次，最大劑量為25 mg/次，早晚各1次。聯合組在除基礎組的治療外，增加自擬保肝止血散：大黃炭5 g，槐花炭3 g，三七3 g，龍膽草 5 g，白術 5 g，海螵蛸 3 g，麥冬 3 g，甘草 3 g。諸藥研磨為粉，混合均勻后經由胃管向內注入，每12小時1次。兩組患者均以5 d為1個療程，共治療2個療程，并在治療前、治療后5 d和10 d時觀察臨床癥狀記錄結果，建立檔案。

1.4 觀察指標 監測患者的生命體征；臨床凝血功能的相關生化指標［7］：血小板計數、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）。臨床止血情況 （平均止血時間為肉眼觀察患者嘔血與黑便等癥狀消失的時間）。不良反應發生情況；血、尿、便常規檢查等安全性指標的變化，對急性心肌梗死患者經治療后的恢復情況及對血小板最大凝聚率的影響。

1.5 療效標準 中醫證候療效判定依據文獻［8］擬定。顯效：治療后證候積分為0或減少≥70%。有效：治療后證候積分減少≥30%，＜70%。無效：治療后證候積分減少不足30%。

1.6 統計學處理 應用SPSS22.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料結果以例數和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組各時間段凝血功能相關生化指標比較 見表1。兩組治療后血小板計數、PT、APTT、FIB均明顯改善（P＜0.05或P＜0.01），聯合組改善程度優于基礎組（P＜0.05）。

表1 兩組各時間段凝血功能相關生化指標比較（±s）

表1 兩組各時間段凝血功能相關生化指標比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與基礎組同時段比較，△P＜0.05。

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2.2 兩組臨床止血情況比較 見表2。聯合組平均止血時間、平均住院時間均短于對照組、平均總輸血量低于基礎組（P＜0.05）。

表2 兩組臨床止血情況比較（±s）

表2 兩組臨床止血情況比較（±s）

與基礎組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。 下同。

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2.3 兩組中醫證候療效比較 見表3。聯合組總有效率及顯效人數均高于基礎組（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 兩組中醫證候療效比較（n）

2.4 兩組不良反應比較 見表4。兩組不良反應發生率相近（P＞0.05）。

表4 兩組不良反應發生情況比較（n）

3 討 論

UGH作為LC后期合并發生的一種危急重癥，是LC主要的死亡原因之一，占總死亡原因的1/3左右，其再次出血率也高達70%左右，因為即使經過及時系統的止血治療后，使原先已經破裂的食管或胃底部靜脈愈合，但是由于患者在LC后期的肝臟硬化范圍逐漸擴大，能夠正常工作的肝組織減少，其合成凝血因子的能力也隨之降低，所以在這樣的機體內環境下，再次出血的風險一直居高不下［9］。就目前來說，對于LC合并UGH患者的治療方式，在除了患者出血量在數小時內達1000 mL并伴有急性周圍循環衰竭時，絕大多數患者的治療方案仍是以降低門靜脈壓力、減緩血流速度、增加凝血功能等手段為主［10］。而垂體后葉素（Pituitrin）作為一種由豬或牛腦垂體后葉經過一定程度地加工而制成的藥物，而其中所含有的血管加壓素可以通過降低括約肌的收縮速度，從而降低血供，減少門靜脈的血流量，使其壓力呈持續性降低，促進血栓形成，以達到止血的目的［11］。雖然垂體后葉素可有效治療LC合并UGH，但由于其缺乏較高的選擇性、藥物動力學研究未明確、加重肝臟代謝負擔、單獨應用止血效果不理想等問題，給患者的療效及預后帶來一定的不良影響，所以怎樣提高此類患者的治愈率與康復率就成為新的治療方式是否有價值的關鍵。

中醫學認為，LC后期并發UGH可歸屬于 “血證”的范疇，由于在其發作期往往起病較為急驟，一般均可歸類于熱盛迫血型血證，但因為全部患者均有長期的LC病史，均會伴有一定程度的氣虛與陰虛的表現，所以在臨床上一般均表現為病情較為復雜的虛實夾雜之證，其中虛證是指患者久病之后，正氣虧損，氣虛而不能統攝血液，導致血溢脈外而至出血不止，或患者久病之后，陰精耗傷，陰虛而不能制約陽盛火旺，使其迫血妄行而致出血不止；其中實證是指素體感受濕熱之邪，尋經內侵，熏灼脈絡，導致脈絡損傷而形成出血，或過食辛辣厚味滋生濕熱之邪，損傷脾胃，致使其虛衰而不能統攝血液，從而引起吐血與便血［4］。同時由于LC后期并發UGH患者的表現較為急驟，應遵守“急則治其標，緩則治其本”的治療原則，所以其中醫治法應以清熱瀉火、涼血止血等治療其實證的治法為主，再輔以疏肝健脾、制酸止痛、養陰生津等治療其虛證的治法。

在自擬保肝止血散的藥物組成上，以大黃炭為君藥，其味苦而寒，有較強的清熱瀉火之力，同時在將其制為大黃炭后，又擁有較強的涼血止血之力；以槐花炭與三七為臣藥，兩藥合用即可增強君藥清肝瀉火、涼血止血之力，又可防止諸藥止血之力過強而致瘀滯不通；以龍膽草、白術、海螵蛸、麥冬為使藥，其中龍膽草與白術兩藥配合共達清熱燥濕、疏肝理氣、益氣健脾之效，其中海螵蛸與麥冬兩藥配合共達制酸止痛、養陰生津之效；以甘草為使藥，即可緩解諸藥之毒性，又可調和諸藥之藥效，本方諸藥配合使用，共奏清熱瀉火、涼血止血、疏肝健脾、制酸止痛、養陰生津之功［12］。而且現代藥物學研究發現，大黃可以通過其有效成分激活來源于內源性及外源性的多種凝血因子，加速出血病灶部位血小板的形成和聚集［13］，三七中的有效成分具有雙向調節血流量及血小板數量等作用［14］，海螵蛸的有效成分具有中和胃酸、保護黏膜、抗潰瘍、止血清創等作用［15］，龍膽草中的有效成分具有保肝、利膽、抗氧化、抗炎、鎮痛、抗菌等作用［16］，幾種中藥聯合應用，具有恢復肝臟損傷、調節酸堿平衡、增強凝血功能、修復靜脈破裂組織等作用。

在治療效果上，不論是從凝血功能相關生化指標與臨床止血情況的比較結果分析，還是從中醫證候療效的比較結果分析，聯合組均要優于基礎組，說明聯合組的治療方式更適用于LC后期并發UGH的患者。同時兩組患者的不良反應發生情況未有明顯的差異，再加上中藥毒副作用小、中醫辨證個性化等諸多優點，更說明新的治療方式較單一的西醫傳統治療手段更具優勢，但也存在著諸如辨證不清、藥量難以把握、中藥藥物化學成分復雜等問題，中醫學博大精深，需要進一步繼承創新和研究探索。

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