大劑量瑞舒伐他汀聯合疏血通注射液對不穩定型心絞痛患者血清HIF-1α、sCD40L水平變化的影響

孟 斌，王 勝

不穩定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)為冠心病急性心臟缺血事件之一，介于慢性穩定型心絞痛和急性心肌梗死之間，其病情較復雜，30%患者于發病后3個月內可出現心肌梗死，極大地威脅患者生命[1]。目前普遍認為，動脈粥樣硬化為該病發生的主要病理生理基礎，有效穩定粥樣硬化斑塊，抑制UAP病情進展為臨床治療該病的首要選擇。近年來有關研究指出，血液流變學、血管內皮功能及炎性反應因子水平變化對動脈粥樣斑塊形成及UAP發生、進展中起著重要作用，如何有效改善上述各因素為治療該病的關鍵措施[2]。瑞舒伐他汀屬選擇性HMG-CoA還原酶抑制藥之一，具有降脂、抗炎、抗血栓、穩定斑塊、抗氧化等作用，但單一應用該藥治療療效有限，且不良反應較大。疏血通注射液為一種中藥復方制劑，具有抗凝、抗血栓、改善血液流變學狀況、抑制動脈粥樣斑塊形成等作用，有助于促進患者疾病轉歸[3]。本研究選擇108例UAP患者進行對比分析，目的在于進一步明確大劑量瑞舒伐他汀聯合疏血通注射液對其心電圖及血清HIF-1α、sCD40L水平的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014-07至2017-09我院UAP患者108例，按隨機數字表法分為實驗組與對照組，各54例。兩組性別、病程、年齡、Braunwald分級、合并癥等資料均衡可比(P均>0.05，表1)。

表1 兩組不穩定型心絞痛患者一般資料對比 (n=54)

1.2 病例選擇 本研究經醫院倫理委員會審核批準。納入標準：(1)符合《內科學》中UAP相關診斷標準[4]；(2)患者近1個月心絞痛程度加重，發生頻率增加；(3)臨床資料齊全；(4)知曉本研究并簽訂同意書。排除標準：(1)合并肝、肺、腎等臟器功能嚴重不全者；(2)合并血液系統疾病、精神系統疾病、免疫性疾病及內分泌疾病者；(3)合并嚴重感染、甲亢者；(4)合并惡性腫瘤者；(5)入組前曾系統接受抗心絞痛藥物治療者；(6)對瑞舒伐他汀、疏血通注射液過敏者；(7)依從性差，無法配合完成治療者。

1.3 治療方法 兩組均采取吸氧、臥床休息、血管緊張素轉換酶抑制藥、鈣離子拮抗藥、β-受體阻滯藥、低分子肝素、硝酸酯類藥物、抗血小板藥等進行常規治療，常規使用其他UAP二級預防藥物。(1)對照組采取大劑量瑞舒伐他汀(南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字：H20113246)治療：20 mg/次，1次/d，睡前口服。(2)實驗組采取大劑量瑞舒伐他汀聯合疏血通注射液(牡丹江友搏藥業有限責任公司，國藥準字：Z20010100)治療：予以6 ml疏血通注射液+250 ml生理鹽水，靜脈滴注，1次/d；瑞舒伐他汀使用方法、劑量與對照組一致。兩組治療時間均為14 d。

1.4 血液指標測定方法 采集受檢者6 ml清晨空腹血樣，取3 ml離心處理，以全自動血液流變儀(普利生，LBY-N6Compact)測定血液流變學指標(纖維蛋白原、白細胞比容、血漿黏度)水平；另將3 ml離心分離取血清，以酶聯免疫吸附法檢測血清低氧誘導因子-1α(HIF-1α)、可溶性CD40配體L(sCD40L)水平，試劑盒均購自上海勁馬實驗設備有限公司，有關操作嚴格按儀器與試劑盒說明書執行。

1.5 觀察指標 (1)臨床效果及心電圖療效，參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]擬定，臨床效果評價標準：治療14 d后患者心絞痛、心悸、胸悶、頭暈等臨床癥狀未見好轉，心絞痛發作次數無明顯下降為無效；臨床癥狀有所好轉，心絞痛發作次數下降50%～80%為有效；臨床癥狀已基本消失，心絞痛發作次數下降超過80%為顯效，總有效率=有效率+顯效率。心電圖療效評價標準：治療14 d后心電圖未見明顯改善為無效；治療14 d后ST段回升超過0.05 mV，T波變淺超過25%，但未達正常水平為有效；心電圖已基本恢復至正常水平為顯效，總有效率=有效率+顯效率。(2)兩組治療前、治療14 d后血清HIF-1α、sCD40L水平。(3)兩組治療前、治療14 d后血液流變學指標(纖維蛋白原、白細胞比容、血漿黏度)水平。(4)不良反應。

2 結 果

2.1 臨床效果及心電圖療效 治療14 d后實驗組臨床效果與心電圖療效的總有效率分別為83.33%、87.04%，均高于對照組的61.11%、68.52%(P<0.05，表2)。

表2 兩組不穩定型心絞痛患者治療14 d后臨床效果及心電圖療效對比 (n=54；%)

注:與對照組相比，①P<0.05

2.2 血清HIF-1α、sCD40L水平 兩組治療前血清HIF-1α、sCD40L水平對比，差異無統計學意義，實驗組治療14 d后血清HIF-1α、sCD40L水平均低于對照組，兩組對比差異有統計學意義(P<0.05，表3)。

項目實驗組對照組tPHIF-1α(pg/ml) 治療前857.54±23.42860.25±21.930.6210.536 治療14 d 426.27±17.40532.43±19.1530.1500sCD40L(μg/L) 治療前19.20±1.7519.43±1.580.7170.475 治療14 d11.03±1.2214.27±1.4012.8210

2.3 血液流變學指標水平 兩組治療前纖維蛋白原、白細胞比容、血漿黏度水平對比，差異無統計學意義，實驗組治療14 d后纖維蛋白原、血細胞比容、血漿黏度水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，表4)。

項目實驗組對照組tP纖維蛋白原(g/L)治療前4.97±1.135.08±0.950.5480.585 治療14 d 3.69±0.644.31±0.764.5860血細胞比容(%) 治療前0.57±0.140.60±0.121.1960.235 治療14 d 0.37±0.080.48±0.106.3120血漿黏度(mPa·s) 治療前2.08±0.352.14±0.310.9430.348 治療14 d 1.40±0.251.63±0.383.7160

2.4 不良反應 治療期間，實驗組不良反應發生率14.81%與對照組11.11%對比，差異無統計學意義(表5)。

表5 兩組不穩定型心絞痛患者治療期間不良反應發生率對比 (n；%)

3 討 論

目前，UAP已成為臨床常見疾病，多發于40歲以上男性群體，主要因冠脈粥樣硬化斑塊破裂，血小板大量黏附聚集，局部產生血栓，最終致使部分心肌缺血缺氧而引發[6，7]。有研究指出，血管內皮功能、血液流變學與炎性反應因子水平變化均會參與動脈粥樣硬化發生、進展過程，最終引發UAP[8]。因此探尋有效治療方案以抑制血小板聚集、降低血液黏度、防止血栓生成、改善血管內皮功能、抑制炎性反應、穩定粥樣硬化斑塊為治療該病的關鍵。

瑞舒伐他汀為一種新型強效他汀類藥物，不僅可有效降低血脂，且能提高外周循環內皮細胞數量，改善血管內皮功能；同時可調節細胞因子與蛋白分子表達水平，緩解機體炎性反應，有效穩定斑塊，且具有抑制血小板聚集及促纖溶等作用，有助于改善患者血液流變學情況，增加缺血心肌供血，改善臨床癥狀[9]。目前，瑞舒伐他汀已被廣泛應用于UAP治療中，且有學者指出，大劑量應用該藥可明顯增強藥效，提高治療效果[10]。但臨床實踐可知，單一采用該藥治療往往療效有限，且長期大量應用易產生頭暈頭痛、乏力、腹痛便秘等不良反應。本研究結果中，單獨采用大劑量瑞舒伐他汀治療后臨床效果與心電圖療效的總有效率分別為61.11%、68.52%。提示該方法治療療效尚可，但仍有較大提升空間。

近年來，臨床逐步關注中醫輔治UAP的療效，由中醫學角度分析，UAP可歸于“心痹”“胸痹”等范疇，病因與陽氣虛弱、心氣不足、血行不暢、心血瘀阻等有關，治療方法應遵循活血化瘀、通絡的原則[11]。本研究對UAP患者采用大劑量瑞舒伐他汀聯合疏血通注射液治療，結果顯示，治療14 d后實驗組臨床效果與心電圖療效的總有效率分別為83.33%、87.04%均高于對照組，且纖維蛋白原、血細胞比容、血漿黏度水平分別為(3.69±0.64)g/L、(0.37±0.08)%、(1.40±0.25)mPa/s均低于對照組。說明采取大劑量瑞舒伐他汀聯合疏血通注射液治療可顯著改善臨床效果及患者心電圖情況，改善血液流變學狀況。其原因為疏血通注射液屬一種中藥復方制劑，主要成分為地龍、水蛭，其中前者性寒，可活血化瘀、通絡；后者味咸性平，可破血逐瘀通絡，兩者聯合可共奏活血化瘀、通絡等功效。現代藥理學研究證實，地龍中所含蚓激酶能下調纖維蛋白原水平，激活纖維蛋白酶原，防止血栓形成，進而有效抑制動脈粥樣斑塊生成及破裂；水蛭中所含水蛭素可降低纖維蛋白原活性度，改善血液黏度，增加冠脈供血，進而緩解患者臨床癥狀[12，13]。因其作用機制與瑞舒伐他汀不同，聯合使用可起到協同增效作用，進而提升療效，改善血液流變學狀況。

HIF-1α為細胞于缺氧環境下形成的重要轉錄因子之一，可經由激活內皮源性一氧化氮合酶、內皮素-1、血管內皮生長因子、促紅細胞生成素等下游靶基因促使細胞產生一系列缺氧適應反應，進而保持機體自穩平衡，閆振嫻等[14]指出，當心肌細胞缺血缺氧時，HIF-1α表達水平可顯著增高，且增高幅度與心肌缺血缺氧嚴重程度密切相關。sCD40L為腫瘤壞死因子超基因家族中的一員，于動脈粥樣硬化斑塊新生血管中具有高表達，可激活動脈粥樣斑塊中淋巴細胞同時刺激其表達基質金屬蛋白酶、白細胞介素、血管黏附分子等一系列炎性反應因子，參與動脈粥樣硬化及UAP發生、進展[15]。本研究實驗組治療后血清HIF-1α、sCD40L水平分別為(426.27±17.40)pg/ml、(11.03±1.22)μg/L均低于對照組(P<0.05)。表明采用該方案治療可降低血清HIF-1α、sCD40L水平，抑制動脈粥樣硬化發生、進展，改善心肌缺血缺氧狀況。另由本研究結果可知，兩組不良反應發生率差異無統計學意義。提示采用該方法治療，不會增加不良反應發生情況，安全性良好。

綜上所述，給予UAP患者大劑量瑞舒伐他汀聯合疏血通注射液治療可顯著改善臨床效果及患者心電圖情況，降低血清HIF-1α、sCD40L水平，改善血液流變學狀況，且安全性良好。但本研究納入樣本量少，仍需增加樣本量進行更深入地研究。

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