神經結節病研究進展

龔金鋒 綜述 黃 光 審校

結節病是一種由遺傳易感性或過度免疫應答引起的多系統疾病，最常累及肺，也可以累及眼、皮膚、肝、脾和神經系統[1]。累及神經系統的結節病稱為神經結節病。神經結節病的臨床表現多樣，任何部位都可能受累，癥狀或體征取決于病變的位置。以往的研究中，至少有30%的患者有多種伴隨的神經系統表現，但在最近的一項研究中，52例中有50例(96%)患有一種以上的神經系統癥狀[2]。有研究表明，顱神經病變是最常見的神經系統表現，其次是脊髓病變、腦實質病變、腦膜病變和周圍神經病變[3]。但由于缺乏敏感的輔助檢查手段，臨床診斷需要綜合臨床表現、血和腦脊液檢查、影像學檢查、組織活檢等。本文對神經結節病的研究進展進行綜述，以提高臨床醫師對本病的認識。

1 流行病學

結節病是一種病因不明的多系統炎性疾病，并形成特征性的非干酪性肉芽腫，1869年由Hutchinson博士首次正式描述[4]。這種疾病最常見于北歐、日本、美國中部及其東部沿海地區，特別是三四十歲以上的成年人，尤其以女性好發，這在最近的一項包括1088例平均年齡為43歲的神經結節病患者的Meta分析中被報道[5]。結節病估計的發生率為(10～65)/10萬，其中神經系統受累為5%～15%，超過50%的中樞神經系統受累患者最初伴有神經系統癥狀[6]。然而，在尸檢研究中，高達25%的患者可見神經系統肉芽腫[7]。孤立性中樞神經系統(CNS)結節病非常少見，高加索人的發病率估計低至0.2/10萬[8]。

2 發病機制

結節病的病因仍然不明確，推測是由于輔助性T細胞對外源性或自身抗原的過度免疫反應所致[7]。在患有結節病的家族中，一級親屬和二級親屬患病的風險增加。人類白細胞抗原(HLA)中的幾個等位基因區域與結節病相關，通過HLA分型可以幫助識別肺部結節病患者的患病風險[9]。在對患有神經結節病的非裔美國人染色體區域15q25的精細映射研究中，研究人員發現與健康對照組相比，ZNF592在神經結節病患者中具有很高的相關性[10]。此外，最近的研究表明，結節病與痤瘡丙酸桿菌之間存在聯系，并提示這些細菌可能是許多患者形成肉芽腫的原因[11]。Akimoto等[12]首次報道了1例孤立性神經結節病腦膜病變中的痤瘡丙酸桿菌感染。

3 臨床表現

3.1 顱神經病變 在對1088例的薈萃分析中，在神經結節病中顱神經麻痹占55%；面神經是最常見的受累顱神經，發生率為15%～39%；大多數患者為單側發病，雙側面神經麻痹可發生在30%以上的患者中；視神經病變為4%～35%，其癥狀從輕度視力模糊到伴或不伴疼痛的嚴重視力喪失；雙側病變常見，且至少一只眼睛失明的概率很高；眼底檢查可以顯示視盤水腫、出血、蒼白或萎縮；聽神經受累可能導致聽力喪失或眩暈；三叉神經受累為8%～19%,最常見的表現為典型的三叉神經痛；其他顱神經也可受累，引起聲帶麻痹、吞咽困難、復視和嗅覺障礙等問題[2]。大多數研究認為外周神經炎和肉芽腫性血管炎會導致局部受壓和缺血[13]。

3.2 脊髓病變 約14%的神經結節病可出現脊髓癥狀，包括髓內、髓外(蛛網膜、硬腦膜)受累[2]。孤立的脊髓結節病很罕見，但當發生顱內神經結節病時，大約25%的患者可以在MRI上觀察到脊髓異常[2]。頸和上胸段是最常見的受累部位。脊髓病變通常表現為運動障礙(55%～72%)、感覺障礙(65%～72%)和腸/膀胱功能失調(21%～74%)，背部或頸部疼痛和性功能障礙也可能發生[14]。

3.4 腦膜病變 腦膜炎可以是急性、亞急性或慢性的。據報道在12%～40%的神經結節病患者中可出現腦膜受累，可能會引起頭痛、發熱、腦膜刺激征和認知功能改變。基底膜受累時可表現為顱神經病變。當由于腦膜炎而發生腦積水時，認知功能障礙、步態障礙、頭痛和惡心可能是主要的表現特征[16]。

3.5 周圍神經病變 4%～17%的患者可出現周圍神經受累，在一項3475例的研究中，僅有11例(0.32%)周圍神經病變是由于結節病所致,伴隨中樞神經系統受累的頻率約為20%[17]。周圍神經病變可引起神經根病、多發性神經病、多發性單神經炎或臂叢/腰叢病。周圍神經結節病的發病機制通常為肉芽腫性上皮炎、神經炎或血管炎。

3.6 其他病變 包括血管炎、肌病、小纖維病變、血栓性靜脈炎、難治性復發性卒中等，均有一些罕見的報道。

4 輔助檢查

4.1 血清學檢查 常規血清學檢查一般無明顯異常。有研究發現，生物標志物ACE和可溶性白細胞介素-2受體(sIL2r)與結節病有關，但缺乏特異性。在一項Meta分析中，674例神經結節病患者中僅有35%血清ACE升高[18]。

4.2 影像學檢查 MRI是發現神經結節病病灶的重要方法，包括軟腦膜增強、腫瘤樣病變、顱神經增強和腦積水(圖1)。增強MRI的敏感度為80%～90%[19]。脊髓病灶常局限于髓內，大部分延伸至三個或更多的脊髓節段。在362例中，腦部病灶占78%；185例中48%有脊髓異常表現[18]。PET-CT可以顯示隱匿病灶，即使血清學標記或其他影像檢查正常。Daan Fritz應用PET-CT在110例中發現有24例(22%)伴有結節病的異常，其中12例通過活檢得到證實[10]。PET-CT應該在免疫治療前進行，因為免疫治療會降低其敏感性[20]。PET-CT可將其與淋巴瘤、轉移瘤鑒別。

圖1 神經結節病患者腦和脊髓MRI

A.脊髓病灶強化；B.軟腦膜強化；C.硬腦膜病灶強化；D.右側面神經強化

4.3 腦脊液檢查 最常見的腦脊液異常表現為總蛋白的升高(63%～69%)，淋巴細胞增多者為47%～58%，低葡萄糖的發生率為14%[18]。腦脊液中血管緊張素轉化酶(ACE )對神經結節病不敏感(24%～55%)，但特異性高(94%～95%)，ACE水平可用于監測疾病活動和對治療的反應[21]。可溶性白細胞介素2受體(sIL2R)是淋巴細胞活化的標志物，可能更有價值。在單中心研究中，腦脊液中sIL2R的敏感性為61%，特異性為93%，其臨界值為150 pg/ml[22]。在另一項研究中，僅有46%的臨床孤立性神經結節病患者腦脊液中sIL2R升高[23]。然而，sIL2R 升高也可以在顱內感染或惡性腫瘤患者中觀察到。

4.5 組織活檢 組織病理學顯示典型的非干酪性肉芽腫(圖2)，但由于神經結節病發病率低及病變部位的特殊性，神經組織活檢很少進行，在較大規模的研究中，只有不到10%的患者進行了診斷性神經組織活檢[2]。

圖2 神經結節病的組織學表現

A.腦實質內小穿通動脈旁的孤立非干酪性肉芽腫，血管周圍區域的肉芽腫性炎往往更為突出；B.顯示鄰近與組織細胞和淋巴細胞浸潤的慢性炎癥區域的膠質增生；C.顯示中樞神經系統結節病肉芽腫中心壞死。

5 診斷標準及鑒別診斷

5.1 診斷標準 目前神經結節病的診斷標準包括Zajicek診斷標準[26]及世界結節病和其他肉芽腫疾病協會(WASOG)提出的標準[27]。Zajicek標準：(1)提示中樞神經系統結節病的臨床癥狀；(2)排除其他可能的疾病；(3)組織學活檢顯示典型的結節病表現，且沒有分枝桿菌或其他原因所致的肉芽腫病變。WASOG標準：(1)符合腦膜、腦實質、腦室系統、顱神經、垂體、脊髓、腦血管或神經根肉芽腫性炎的臨床表現；(2)特征性的影像學表現(主要是增強MRI)；(3)腦脊液證實炎性反應的存在。

5.2 鑒別診斷 由于神經結節病的臨床表現多種多樣，需要考慮的鑒別診斷包括結核病、白塞氏病、Sjogren氏病、伴有多血管炎的肉芽腫病、中樞神經系統血管炎、多發性硬化癥、視神經脊髓炎和惡性腫瘤等。

6 治 療

6.1 藥物治療 糖皮質激素是神經結節病的一線藥物。但具體作用機制尚不明確，可能與其本身的抗炎及免疫調節作用有關。最常推薦的治療方案是口服潑尼松龍1 mg/(kg·d)，嚴重病例為甲潑尼龍1 g/d，3～5 d，然后口服減量達12個月[28]。由Nozaki和Judson[29]所提出的方案特別有助于治療重癥病例，包括甲潑尼龍(500～1000 mg/d，3～5 d)，其次是潑尼松(40～100 mg/d)。針對糖皮質激素禁忌證或在治療過程中病情加重者，建議采用免疫抑制藥作為二線治療。甲氨喋呤是最常用的二線治療，其次是硫唑嘌呤。但大多數二線治療需要3～6個月才能達到臨床預期效果。一項研究報道，糖皮質激素治療失敗后，接受甲氨喋呤和皮質類固醇激素治療的患者有效率為61%[30]。三線治療主要為TNF-α拮抗藥。在一項回顧性研究中，英夫利昔單抗治療開始6個月后，33%患者完全緩解，56%部分緩解，11%病情保持穩定[31]。

6.2 放射治療 藥物治療無效且有明顯手術禁忌證的患者，可以進行放射治療。Bruns等[32]報道了1 例肺結節病合并左側基底節區受累，對其進行了藥物聯合手術治療，但效果不佳，最終采用20 Gy低劑量放射治療后，患者病情保持穩定。

6.3 手術治療 當神經結節病累及腦實質造成占位性病變時可行外科手術解除占位，合并腦積水時可行腦室腹腔分流手術等，但術后通常需要口服糖皮質激素繼續治療一段時間[33]。

7 預 后

綜上所述，由于神經結節病發病率較低，該疾病相關的報道較少，因此，臨床醫師對其認識不夠，誤診率較高，甚至因不當的治療導致嚴重后果。組織活檢雖是金標準，但神經組織活檢術困難，臨床診斷需要綜合臨床表現、血和腦脊液檢查、影像學檢查等，同時應行胸部X線或CT、PET-CT等檢查以明確是否存在多系統結節病。治療上目前仍以糖皮質激素及免疫抑制藥等藥物為主，但放射治療和手術治療都有少量報道。

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