鹽酸多奈哌齊聯合美金剛對血管性認知障礙患者血清相關蛋白酶水平的影響*

盧麗敏

（河北省邯鄲市第一醫院神經內科，河北 邯鄲 056000）

血管性認知障礙是老年人神經系統的常見疾病，是指因腦血管疾病（包括缺血性、出血性、急性和慢性缺氧性腦血管疾病）所致智能及認知功能障礙的臨床綜合征，是發病率僅次于阿爾茨海默病的癡呆類型[1]。目前尚無特效藥物，聯合用藥是當前治療的主要趨勢。多奈哌齊及美金剛均為治療血管性認知障礙的臨床藥物[2]，但兩者聯用治療該病的研究報道尚少。基質金屬蛋白酶 －9（MMP－9）被激活后能破壞血腦屏障，致使其通透性大大增加甚至開放。組織金屬蛋白酶抑制劑－1（TIMP－1）是MMP－9的內源性抑制劑，二者與急性腦梗死神經損傷及認知功能障礙的關系已得到確認[3]，若二者的關系失衡將對腦梗死及認知功能障礙患者的病情及預后產生不利影響。本研究中探討了鹽酸多奈哌齊聯合美金剛治療血管性認知障礙的臨床療效，并分析其對患者血清基質金屬蛋白酶－9（MMP－9）和組織金屬蛋白酶抑制劑－1（TIMP－1）水平的影響，以期為臨床治療血管性認知障礙提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：性別不限；年齡≥50歲；病程＞4個月；符合美國精神病學會《精神障礙診斷和統計分類手冊·第4版》（DSM－Ⅳ）關于血管性認知障礙的診斷標準[4]；Hachinski缺血量表評分≥7分；癡呆程度為輕型至中型，簡易智能精神狀態評估量表（MMSE）評分為12～24分；有局灶性神經系統癥狀和體征，如偏癱、偏盲、感覺障礙、語言障礙等，符合CT或MRI影像學病灶表現。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：存在可能干擾評分過程的其他疾病；感染、中毒、代謝等原因引起的癡呆；嚴重心、腎功能不全，哮喘，帕金森綜合征，消化性潰瘍活動期及活動性癲癇；膽堿能藥物過敏史；存在意識障礙及精神障礙。

病例選擇與分組：選擇我院2015年1月至2016年12月收治的血管性認知障礙患者120例，其中男70例，女 50例；年齡 50～77 歲；平均（63.2±2.6）歲。按照隨機數字表法分為研究組與對照組，各60例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝60）

1.2 方法

研究組患者每晚臨睡前口服鹽酸多奈哌齊片（商品名安理申，衛材 ＜中國＞藥業有限公司，國藥準字H20050978，規格為每片 5 mg）5 mg，治療 4 周。另口服鹽酸美金剛片（珠海聯邦制藥股份有限公司中山分公司，國藥準字 H20130086，規格為每片 10 mg），其中治療第1周每日晨服5 mg；第 2周每次口服5 mg，每日2次；第3周每日晨服10 mg，下午服5 mg；第 4周起服推薦的維持劑量(每次10 mg，每日2次)。對照組患者僅每晚臨睡前口服上述鹽酸多奈哌齊片5 mg，治療4周。兩組患者治療期間均停用其他改善腦功能的藥物，禁止使用抗膽堿能藥物、抗驚厥藥物、抗抑郁藥物及抗精神藥物。

1.3 觀察指標

治療前后采用簡易智能精神狀態評估量表（MMSE）、日常生活功能量表（ADL）、長谷川癡呆量表（HDS）、癡呆嚴重程度臨床評定量表（CDR）[5]評價患者智力及日常生活能力；應用TDS9900Tius TCD儀檢測大腦中動脈收縮期血流速率（Vs）、平均血流速率（Vm）及脈動指數（PI）的變化；抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，離心處理后，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）雙抗體夾心法測定血清MMP－9和TIMP－1水平。記錄并比較兩組患者治療期間不良反應的發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表4。兩組患者治療前后血、尿常規，肝、腎功能檢查均無明顯變化，且未出現明顯不良反應。

3 討論

近年來，隨著腦血管發病率的升高，血管性認知障礙的發病率也逐年上升。研究表明，腦卒中后血管性認知障礙的發病率接近20%[6]，已成為嚴重的社會問題。臨床不同部位腦血管損傷，如皮質或皮質下大血管阻塞引起的多發性腦梗死，皮質下小血管病變所致Binswanger病、腔隙性梗死，以及腦組織關鍵部位（如角回、丘腦）等梗死均可導致認知功能損害和癡呆[7]。目前治療血管性認知障礙尚無特效藥物。

表2 兩組患者量表評分比較（，分，n＝60）

表2 兩組患者量表評分比較（，分，n＝60）

注：與本組治療前比較，＃P ＜0.01，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，▲P ＜ 0.05，★P ＜0.01。表 3 同。

項目 研究組 對照組MMSE ADL HDS WMS治療前17.95 ± 3.32 33.13 ± 6.75 14.16 ± 2.58 60.17 ± 9.57治療后23.72 ± 3.44＃▲24.51 ± 7.42＃★24.09 ± 2.74＃★71.66 ± 10.14＃★治療前17.86 ± 3.57 33.08 ± 6.06 14.08 ± 3.12 59.98 ± 8.69治療后21.04 ± 3.62*29.35 ± 9.05*20.22 ± 2.36*65.67 ± 11.05*

表3 兩組患者MMP－9及TIMP－1水平比較（X ± s，ng/mL，n＝60）

表4 兩組患者 TCD檢查結果比較（，n＝60）

表4 兩組患者 TCD檢查結果比較（，n＝60）

注：與本組治療前比較，＃P ＜0.01；與對照組治療后比較，★P ＜0.05。

時間 研究組對照組治療前治療后Vs（cm/s）98.5 ± 7.5 86.4 ± 8.5＃★Vm（cm/s）68.7 ± 6.2 51.5 ± 3.7＃★PI 0.95 ± 0.17 0.77 ± 0.14＃★Vs（cm/s）98.2 ± 7.2 84.3 ± 7.3 Vm（cm/s）68.5 ± 6.1 56.5 ± 3.7 PI 0.94 ± 0.13 0.85 ± 0.08

安理申是6－氫吡啶衍生的可逆的、相對特異性的膽堿脂酶抑制劑（AchEI），是經美國FDA批準的第2個AchEI，可有效選擇性抑制中樞神經系統中乙酰膽堿（Ach）的降解，增加神經細胞突觸間隙Ach的濃度，提高記憶腦區的神經傳導功能，增強大腦信息的傳遞，從而改善認知功能[8－9]。美金剛為具有中度親和力、非競爭性的N－甲基－D－天冬氨酸受體（NMDA受體）拮抗藥，既可適時增加NMDA受體的數量和功能，又能阻止過量的谷氨酸傳遞，從而達到保護神經元的作用，有助于調節和增強學習記憶能力，還可以保護低氧、缺血的腦組織，改善血管性認知障礙效果較好[10－12]。

近年來，嘗試在使用鹽酸多奈哌齊基礎上加用具有改善腦內灌注、缺氧及腦功能的藥物美金剛來改善患者的認知功能，從而提高治療血管性認知障礙的總有效率。本研究結果顯示，研究組患者的MMSE評分、HDS評分、CDR評分及 Vs明顯高于對照組（P＜0.05），ADL評分及 Vm，PI明顯低于對照組（P ＜0.05）；未出現明顯不良反應，提示聯合用藥效果更好。

急性腦缺血后繼發性神經損傷的發生與炎性機制密切相關，并已得到公認，諸如白細胞介素、MMP、腫瘤壞死因子等炎性標志物在腦梗死后神經損傷中均發揮了重要作用，其中MMP－9和TIMP－1與腦梗死的關系已得到證實[13]。腦梗死的治療目標為減少梗死的體積，但目前多側重于急性期的治療。研究認為，MMP－9在腦缺血后水平迅速升高，因其蛋白水解作用，會對嚴重破壞血腦屏障，還會引發梗死后出血、腦水腫等反應[14]。MMP－9能在一定程度上反映神經功能缺損的嚴重程度，其升高水平與梗死體積相關[15－16]。本研究中發現，研究組患者血清MMP－9及TIMP－1水平明顯低于對照組患者（P ＜0.05）。

綜上所述，鹽酸多奈哌齊聯合美金剛治療血管性認知障礙可明顯改善臨床癥狀，降低血清MMP－9及TIMP－1水平，療效優于單用鹽酸多奈哌齊，不良反應少，值得臨床推廣。

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