中美生物制品注冊生產現場檢查模式對比研究

葉 笑 ，曹 軼 ，李 妮 ，魏 晶 1，△

（1.沈陽藥科大學，遼寧 沈陽 110016； 2.國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心，北京 100044； 3.遼寧省藥品認證中心，遼寧 沈陽 110036）

生物制品是指以微生物、細胞、動物或人源組織和體液等為起始原材料，用生物學技術制成，用于預防、治療和診斷人類疾病的制劑，如疫苗、血液制品、生物技術藥物、微生態制劑、免疫調節劑、診斷制品等。生產現場檢查是生物制品注冊審評審批程序中的重要環節[1]。我國2007年起實施的《藥品注冊管理辦法》規定，對批準上市前的生物制品開展生產現場檢查，以確認申報資料的真實性、準確性和完整性[2]。注冊批準前檢查也是美國食品藥物管理局（FDA）在審評新藥申請中最常用的手段，具有悠久的歷史。早在1990年，美國FDA發布了《注冊批準前檢查的符合性計劃指導手冊》（CPGM），從此在新藥審評審批過程中增加了《藥品生產質量管理規范（GMP）》符合性的檢查步驟，在生物制品許可前開展生產現場檢查，以確認其商業化生產的可行性，與注冊申報資料的一致性，以及數據的可靠性（data integrity）。

1 檢查的依據、程序和內容

對美國FDA的生物制品批準前檢查（PAI）和國家食品藥品監督管理總局（CFDA）的生物制品注冊生產現場檢查的檢查依據、檢查程序、檢查內容及檢查組人員組成4個方面進行了對比（表1）?？梢姡瑑蓹C構檢查依據、檢查內容和檢查組人員組成均有共同之處，如檢查依據均包含了藥品GMP的相關要求，檢查內容均涵蓋了物料、生產、質量控制和設施設備。不同之處主要有檢查程序不同及技術要求不同。

表1 中美生物制品批準前檢查模式對比

檢查程序：CFDA的生物制品注冊生產現場檢查需對生產全過程進行檢查，因生物制品本身工藝復雜、生產周期長，一般采用分段多次檢查的模式，耗費大量的資源。美國FDA在組織檢查時引入了基于體系的風險管理方法[3]，識別出了需檢查的關鍵體系及每個體系內的3個關鍵要素。檢查員依據對品種特性的了解、對檢查場所的歷史檢查情況及持續合規情況等制訂檢查計劃，基于風險選擇一級（全面）檢查或二級（簡略）檢查。一級檢查是對至少4個體系的綜合評估，二級檢查是在輪換基礎上對1個必選體系和1個附加體系的評估，該檢查模式使生物制品的監管檢查更加有效。

技術要求：CFDA的注冊生產現場檢查然將藥品GMP作為檢查的依據[4]，但目前執行的判定標準來自于《藥品注冊現場核查管理規定》中《藥品注冊現場核查要點及判定原則》（以下簡稱《原則》），《原則》僅將真實性、一致性作為檢查通過與否的標準[5]。美國FDA的PAI把藥品GMP作為重要依據，如發現GMP嚴重缺陷，就會影響產品的合規性，直接作為判定結果的依據，在源頭上為產品的持續合規打下了基礎。

2 檢查中發現的缺陷

2.1 FDA發現的缺陷

截至2015年10月，美國FDA共檢查了生物制品2 405家（含生產企業、血漿站等）[6]。發現的缺陷主要體現在商業化生產的可行性，即GMP合規性，如未制訂或未完全遵從適用于質量控制部門的職責和程序；在實際生產和工藝控制時未遵循生產和工藝控制程序；未制訂監測和驗證性能的控制程序；實驗室控制未制訂科學、合適的質量標準、取樣方案、檢驗程序，以確保物料、中間體、成品等的質量符合標準；差異和故障調查不充分；操作人員的培訓不充分；批產品批生產和檢驗記錄未包含每批產品生產和質量控制相關的完整信息等。

2.2 CFDA發現的問題

自2009年以來，我國藥品注冊生產現場檢查共檢查了1 008個品規，其中生物制品141個品規。匯總分析發現，在開展注冊生產現場檢查的前期，樣品造假、編造記錄等問題較突出；在后期，申請人注冊申報資料的真實性問題、申報工藝與實際生產工藝一致性的問題得到了遏制，但同時數據可靠性問題[7]、商業化生產的可行性、研究數據不充分仍然是問題的聚焦點。其中，數據可靠性問題主要表現在研究過程中修改數據、棄用不合格數據等，研究數據不充分主要表現在擅自變更原材料及關鍵輔料供應商，無數據支持變更；擅自變更基準處方/量，無數據支持變更等。商業化生產的可行性方面主要表現在關鍵參數有變更，影響產品質量，未做相應研究；生產批量偏小，與生產設備不匹配，不能滿足商業化生產的需要；批量生產工藝驗證方案設計不合理，不支持批量生產等。

2.3 缺陷比對結果

由對比可見，美國生物制品檢查發現的缺陷多是GMP合規性問題，而中國生物制品注冊生產現場檢查在數據可靠性、商業化生產的可行性、研究數據充分性方面仍存在不少問題。究其深層次的原因，主要是企業在前期研發、小試工藝放大研究、技術轉移過程中未對影響產品質量的關鍵工藝參數進行科學、細致地研究；未將研究結果體現到實際生產工藝過程中；工藝驗證過程不規范，不能涵蓋工藝全過程或不能按照驗證方案執行驗證；或主觀故意申報寬泛的工藝參數，為方便日后商業生產時繼續優化工藝參數做準備。品種研發過程應遵循質量源于設計的理念，工藝參數可以有合理的波動范圍，但不能隨意寬泛處理，否則審批后的工藝對于未來生產過程將缺乏指導性和可操作性，而且在動態檢查過程中極易發生難以預料的工藝失敗或工藝不一致的情況。美國是全球生物醫藥產業發展最迅速的國家，其生物制品生產企業對前期研究的巨大投入及研發質量系統的建立，使得研究數據更充分，在批準前的檢查中有更多的數據支持商業化生產的可行性。相較而言，這正是我國生物制品生產企業的弱項。

3 檢查模式改進建議

3.1 基于風險，檢查分級管理

美國FDA在以往檢查生物制品和（生物）組織生產企業所獲知識經驗的基礎上，建立了基于風險的檢查方法，體現了高質量、高性價比的監督，有效地節約了檢查資源[8]。建議我國對生物制品的注冊生產現場檢查實行分級管理，對新申請的生物制品按照新分類屬于1，2，3 及 5.1，5.2，5.3 類的生物制品可實行全面檢查，依據審評、檢查的歷史，對持續合規性好的企業，可考慮采取簡略的檢查方式。對于上市后變更或僅是增加規格的情況，采用節約檢查資源、基于風險的方式，在生產工藝、原材料、關鍵設備均與已上市規格相同的情況下則可免于檢查，通過技術審評來把關數據橋接的接受性。

3.2 建立藥品基礎數據庫

美國FDA之所以可以實行基于風險的檢查模式，與其建立強大的以風險管理為基礎的質量評估系統密不可分，這需要有力的基礎數據庫做保障。建議藥品監督管理機構建立我國的藥品基礎數據庫，將批準工藝作為批準上市后監管的依據，以確保產品上市后工藝的持續一致性。同時，統一建立與省級監管機構、中國食品藥品檢定研究院、藥品不良反應監測中心、藥品評價中心等機構對接的網絡系統，整合監督檢查、檢驗、上市后評價等各方信息，充實數據庫，為建立有效的基于風險的檢查模式奠定基礎[9]，使檢查更有針對性，同時節約檢查資源，提高檢查效率。

3.3 完善注冊生產現場檢查標準

目前，藥品注冊生產現場檢查的標準來自于《原則》，僅將真實性、一致性作為檢查通過與否的標準。對GMP符合性較差的情況，按現有判定原則真實性、一致性問題可接受，只能按通過處理。建議從產品全生命周期的管理角度出發，將GMP符合性向產品生產的前端延伸，在檢查依據中增加藥品GMP的技術要求，并在判定原則中增加藥品GMP的符合性，作為產品上市的必要條件之一。

3.4 強化生產企業質量體系意識

分析中美生物制品在檢查中發現的缺陷，中國的生物制品在數據可靠性、商業化生產的可行性、研究數據不充分等方面仍存在不少問題[10]。究其根本原因，是由于產品前期研發和技術轉移的研究不夠充分，我國生物制品生產企業應充分探索產品設計空間的要素（關鍵質量屬性與關鍵工藝參數），將質量體系管理充分前移到產品研發、技術轉移階段[11]。健全、可靠的質量體系可以促進整個研發生命周期內的不斷學習，以及在申請批準之后排除障礙以持續改進。只有經過科學、合理、充分的研究，全面做好技術轉移工作，才能有效地支持商業化生產的可行性。

4 結語

對比分析中美兩國在生物制品批準前檢查的異同點，提出我國相應監管模式改變的方向：應引入基于風險管理的理念開展檢查的方式，建立有效的產品工藝信息、監管信息的基礎數據庫作為保障，將GMP符合性貫穿至產品全生命周期，改進檢查判定標準[12]，檢查過程中加強對研發過程、技術轉移過程的數據可靠性的關注度，并敦促企業加強質量管理體系的建設，促進生物制品監管水平的提升，全面控制生物制品上市前的質量安全風險，保障公眾用藥安全。而重新回顧我國生物制品注冊生產現場檢查的制度，對比中美兩國的技術要求，對于找準改革方向，促進生物制品監管水平的提升，促進生物制品產業發展具有重要意義。

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[5]國家食品藥品監督管理總局.藥品注冊現場核查管理規定[Z].國食藥監注[2008]255號，2008.

[6]FDA.Vaccines， Blood ＆ Biologics[EB/OL].（2018－01－09）[2018 － 03 － 11].https：//www.fda.gov/Biologics Blood Vaccin es/default.htm.

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[11]李泮海，李進啟，范秋英，等.藥品生產企業質量管理理念發展探討[J].中國藥物警戒，2011，8（2）：93 －96.

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