氨甲環酸聯合鐵劑方案減少全膝關節置換術失血的隨機對照研究

楊清，楊毅，楊柳，張正學，龔躍昆，楊佳，溪應龍，段于平，李彪

(昆明醫科大學第一附屬醫院骨科，云南 昆明 650000)

全膝關節置換術(total knee arthroplasty，TKA)用于治療多種膝關節疾病，如骨關節炎、類風濕關節炎、創傷性關節炎等，均有較好的臨床療效[1]。但全膝關節置換術往往伴有大量的失血，需要進行異體輸血進行治療。但是異體輸血也會有其缺陷，隨著需要輸血的患者增多，一方面血源會隨之緊缺，另一方面，與輸血相關的風險也會增加，如感染、疾病傳播、溶血、免疫反應、輸血相關的急性肺損害甚至死亡[2]，而這些問題促使臨床醫生尋求更為有效的減少失血的方法從而降低術后輸血率。氨甲環酸(tranexamic acid，TXA)是賴氨酸合成衍生物，能夠競爭性阻斷纖溶酶原分子上的賴氨酸位點，阻止纖溶酶降解纖維蛋白，從而產生止血效果[3]。之前的研究已經充分表明氨甲環酸在髖膝關節置換術中的臨床效果及安全性[4-5]。鐵劑是一種治療圍術期貧血、增加患者儲存鐵含量的有效方法[6]。既往的研究表明，圍術期內補充蔗糖鐵可以有效減少患者輸血率，減少患者住院時間，減少患者花費。既往的研究對氨甲環酸和鐵劑的研究十分局限[7]，并且在此基礎上我們仍有幾個問題需要探索：a)氨甲環酸和鐵劑的聯合使用是否比單獨用氨甲環酸或鐵劑能有效減少患者出血及輸血；b)氨甲環酸和鐵劑的聯合使用是否對患者有嚴重的不良影響。為此我們設計了此前瞻性、隨機、對照實驗，以評價氨甲環酸聯合蔗糖鐵在全膝關節置換術中的臨床效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年1月至2017年6月，昆明醫科大學第一附屬醫院骨科初次全膝關節置換患者共281例。納入標準：a)診斷為膝關節骨關節炎或類風濕關節炎；b)需行單側全膝關節置換；c)所有患者簽署知情同意書。排除標準：a)有嚴重心臟、腎臟及肝臟合并癥患者；b)既往有血栓病史、凝血功能異常、服用抗凝藥患者；c)對氨甲環酸過敏患者。

根據此納入排除標準，有101例患者不符合或拒絕參加本研究，180例患者納入本次研究并采用電腦隨機分配法將患者隨機分為三組：氨甲環酸和鐵劑聯合使用組，氨甲環酸組，鐵劑組。參照國務院《醫療機構管理條例》規定，在治療前對每位患者及家屬進行治療方法的詳細解釋，并征得同意簽字，治療方案經過昆明醫科大學第一附屬醫院倫理委員會論證通過。

1.2 手術方法 本研究中所有TKA分別由同一組關節外科醫師完成，手術均采用內側髕旁入路，切口10～12 cm，假體全部采用骨水泥假體。麻醉方式為全麻，術中由麻醉師控制性降壓，血壓維持在100/60 mm Hg左右，常規留置1根負壓引流管，并于術后第1天拔除。術中詳細記錄失血量，術后拔除引流管時記錄引流量。

1.3 圍手術期處理 血液學管理：氨甲環酸聯合鐵劑組(鐵劑：術前3 d及術后4 d每天一次，每次劑量為100 mg+100 mL生理鹽水；氨甲環酸：切皮前5 min及術后3 h，劑量為20 mg/kg+100 mL生理鹽水)；氨甲環酸組：氨甲環酸單獨使用，劑量同聯合組；鐵劑組：鐵劑單獨使用，劑量同聯合組。

抗凝管理：所有患者均按照《中國預防骨科大手術深靜脈血栓形成指南》進行正規綜合抗凝治療。所有患者采用藥物抗凝和物理抗凝的聯合治療。術后即刻指導患者行踝關節主動屈伸及股四頭肌收縮練習，預防深靜脈血栓，直到患者主動下地活動。術后12 h內首次皮下注射低分子肝素抗凝0.2 mL(2 000 IU)，以后每隔24 h按常規劑量(0.4 mL，4 000 IU)使用直至出院。同時，出院后進行利伐沙班(10 mg qd)序貫抗凝10d。出院時行雙下肢靜脈彩超排除深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)，術后2周、4周、3個月門診隨訪。

輸血：術后1、3天復查血常規。血紅蛋白含量低于70 g/L時，立即給予濃縮紅細胞治療。若血紅蛋白含量高于70 g/L、低于100 g/L、但患者出現心慌氣促等癥狀時，由上級醫生系統評定后，決定是否輸血。輸血過程中嚴密監測患者生命體征，觀察是否出現輸血反應，輸血后再次進行血常規檢查。

1.4 觀察指標 記錄置換入院時，手術前1天，手術后1、3、5天血紅蛋白濃度(hemoglobin，Hb)、紅細胞壓積(hematocrit，HCT)。記錄術中失血量、術后引流量、術后輸血患者數。同時計算術前血容量、總失血量。

術中失血量：負壓引流球內液體量，加上術中紗布增加液體量(按1︰1換算為mL)。

術前血容量：首選根據Nadler等[8]提供的公式計算患者的血容量(patient's blood volume，PBV)：PBV=k1×身高(m)3+k2×體重(kg)+k3。男性患者k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1；女性患者k1=0.356 1，k2=0.033 08，k3=0.183 3。

總失血量：通過Gross方程，由術前和術后紅細胞比容最小值(hematocrit，HCT)計算患者總的紅細胞丟失量：患者總紅細胞丟失量=PBV×(HCT術前-HCT最小)[9]。

1.5 統計學方法 所有數據采用SPSS 19.0(SPSS Inc.USA)統計軟件進行統計學處理。正態分布連續性變量采用均數±標準差表示，三組間比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA)，對于三組之間有統計學差異變量，采用Tukey HSD法進行組間分析；分類變量采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床資料 患者的一般情況如表1示。兩組患者性別構成、年齡、身體質量指數(body mass index，BMI)、診斷(膝關節骨關節炎、類風濕關節炎)，重要合并癥(慢性阻塞性肺疾病、高血壓、糖尿病)、術前膝關節活動度及功能評分(屈曲、KSS評分)、美國麻醉協會評分(American society of anesthesiologists，ASA)、手術時長等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 血液學觀察指標 術后血液學指標如表2所示。三組患者入院時查血紅蛋白濃度、紅細胞壓積、術前血容量差異無統計學意義(P>0.05)。三組患者總失血量比較，氨甲環酸聯合鐵劑組總失血量小于氨甲環酸組和鐵劑組(P=0.04)，但氨甲環酸組和鐵劑組之間比較，差異無統計學意義(P=0.09)。三組患者的術中失血量，聯用組和氨甲環酸組失血量明顯小于鐵劑組，差異有統計學意義(P=0.01)。

術前血紅蛋白濃度三組比較，聯用組和鐵劑組的血紅蛋白高于氨甲環酸組(P=0.01)。術后血紅蛋白檢查，聯用組明顯高于氨甲環酸組和鐵劑組(P=0.01)，但是氨甲環酸和鐵劑組術后血紅蛋白檢查，差異無統計學意義。同樣，術后紅細胞壓積，聯用組明顯高于其他兩組，但是氨甲環酸組和鐵劑組之間差異無統計學意義。三組患者術后輸血比較，一共有13例患者輸血，其中氨甲環酸組7例，鐵劑組6例，聯用組沒有患者輸血治療，差異有統計學意義(P=0.03)。

表1 三組患者基本資料比較

表2 三組患者血液相關指標比較

表3 三組患者術后相關并發癥比較(例)

2.3 并發癥 術后所有患者均獲隨訪。術后無下肢靜脈血栓、肺栓塞等并發癥；隨訪期間未出現心肌梗塞、腦卒中、假體周圍感染，傷口淺表感染等嚴重并發癥。術后有6例患者出現傷口滲液，通過持續換藥及紅外線治療，所有患者均好轉，無進一步并發癥出現，三組患者差異無統計學意義(P=0.6)。術后聯用組有1例患者出現咳嗽咳痰，肺部濕羅音，X線片及CT提示肺炎，使用三代頭孢抗感染1周，霧化排痰等對癥支持治療后，患者肺炎治愈出院，無進一步并發癥出現(見表3)。

3 討 論

如何減少膝關節置換術后出血是近些年來一直研究的熱點，減少術后出血能降低輸血率，從而減少因輸血帶來的傳染性疾病、術后感染、動靜脈血栓的風險以及住院費用的增加[10]。氨甲環酸和蔗糖鐵都是臨床上應用廣泛的藥物，既往的研究表明氨甲環酸和蔗糖鐵通過其各有的機制都能夠有效減少患者圍術期失血及輸血的發生[11-12]。但是氨甲環酸和蔗糖鐵在全膝關節置換術中聯合應用的研究非常少見，相對比傳統單獨用藥的模式，聯合用藥是否能夠有效減少髖膝關節置換術后的失血及輸血，并且不提高患者圍術期并發癥的風險，需要進一步研究。因此，我們進行了這一項前瞻性、隨機、對照研究。

既往的研究表明，髖膝關節置換術的患者往往年紀大，并發癥多，貧血發生率高。主要有三種原因導致其貧血的發生：失血或營養缺乏導致的貧血、慢性病、炎癥或慢性腎功能不全相關貧血，原因不明貧血。既往的研究發現術前貧血的發生率從7.8%～21.2%不等[13-15]。因此術前使用鐵劑可以提高患者儲存鐵含量，減少患者術前貧血的發生，在此次的研究中，研究者發現，三組患者雖然入院時血紅蛋白含量及紅細胞壓積沒有統計學差異，但通過術前給予靜脈鐵劑，術前復查血紅蛋白濃度和紅細胞壓積，聯合組和鐵劑組高于氨甲環酸組，差異有統計學意義。表明術前規律使用蔗糖鐵可以促進患者血紅蛋白含量提高，減少術前貧血的發生。既往的研究中，有報道發現口服4周鐵劑能提高骨折患者血紅蛋白的水平，鄭穎等的研究提示鐵劑對于TKA患者同樣有效[16-17]。在孟濤等人的研究中，研究者術前2周給予觀察組口服鐵劑，增加患者自身鐵的貯存量，以期提高患者失血后自身的代償及耐受能力。根據兩組患者術后2周復查Hb和Hct的結果，研究者發現鐵劑對于患者術后Hb和Hct恢復有促進作用[7]。在此次的研究中，我們通過系統給予患者術前蔗糖鐵也同樣發現，蔗糖鐵可以有效提高患者術前血紅蛋白濃度和紅細胞壓積。

此外，既往氨甲環酸的研究十分豐富。從局部應用到靜脈應用，同時局部應用和靜脈應用的濃度、劑量、次數都有過充分研究[1，4，5，18-21]。Zeng等人的研究中發現單獨使用氨甲環酸可以有效減少患者總失血量，但是單一使用靜脈氨甲環酸仍然有15%的患者需要術后輸血。因此研究者采用靜脈和局部聯合使用氨甲環酸的治療方案，在實驗組中，實驗組只有1例患者需要術后輸血，較單一靜脈使用氨甲環酸有顯著差異[1]。在Wu等人的研究中，研究者在圍手術期采取氨甲環酸和促紅細胞生成素聯合使用的方案。并且，研究者發現聯合使用較單一使用氨甲環酸組可以顯著提高患者術后血紅蛋白濃度，減少總失血量，減少術后輸血率[22]。在我院的臨床實踐中，我們發現單一使用氨甲環酸可以有效減少患者出血，但是術后患者血紅蛋白濃度仍然較低，仍存在術后輸血病例。因此，在此次試驗中，研究者采取氨甲環酸和鐵劑聯合使用的實驗方案對比單一使用鐵劑或者氨甲環酸，我們發現氨甲環酸和鐵劑的聯合使用，一方面可以有效提高患者術后血紅蛋白濃度和紅細胞壓積，另一方面可以有效減少總失血量，減少術后輸血的發生。然而，關于鐵劑的使用時機，療程長短和用法用量目前尚沒有較多的證據提供參考，故如何利用好這個方便、經濟且安全的有效措施，尚需在未來的研究中進一步明確。

此外，研究方案的安全性需要我們進一步重視。在此次研究中，沒有深靜脈血栓、肺栓塞、假體周圍感染等嚴重并發癥的發生。雖然研究沒有監測患者手術前后的纖維蛋白原、凝血酶原時間、部分凝血活酶時間，但是研究中全部患者都常規行下肢動靜脈超聲，沒有患者發生深靜脈血栓形成，而這也進一步說明了此實驗方案的安全性。在鐵劑的應用中，由于鐵劑本身無毒和低致敏性，本研究未見鐵劑過敏或消化系統不耐受等相關副作用的出現，提示應用鐵劑具有良好的安全性。

靜脈氨甲環酸和蔗糖鐵聯合使用可以有效提高患者術前血紅蛋白濃度，減少總失血量，減少術后輸血，不提高并發癥發生風險。氨甲環酸聯合鐵劑的最佳臨床應用方案需要進一步研究確定。

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