埃克替尼聯合化療與埃克替尼單藥在晚期非小細胞肺癌一線治療中的比較研究*

王璐璐，王東林，李祿椿，李 艷，吳志鵑,陽 丹，馬惠文

(重慶大學附屬腫瘤醫院/重慶市腫瘤研究所/重慶市腫瘤醫院腫瘤內科 400030)

肺癌是我國發病率及病死率最高的腫瘤，其中非小細胞肺癌(NSCLC)占85%左右[1]。在晚期NSCLC的治療中，特別是對于具有表皮生長因子受體(EGFR)敏感突變的NSCLC，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)因其療效確切、不良反應輕微、服藥便利等特點，已經成為極其重要的治療手段。埃克替尼是我國第一個擁有自主知識產權的EGFR-TKI[2-3]。ICOGEN試驗中曾進行了埃克替尼與吉非替尼的比較，結果顯示埃克替尼的療效并不劣于吉非替尼，且埃克替尼具有更好的安全性[4]。在埃克替尼上市后的Ⅳ期臨床研究中，738例具有EGFR敏感突變的患者經埃克替尼治療后客觀緩解率(ORR)達49.2%，疾病控制率(DCR)達92.3%，其中144例接受了埃克替尼一線治療，ORR為56.3%，DCR為95.1%，進一步證實了埃克替尼的良好療效，目前已被推薦為EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的一線治療藥物[4]。EGFR-TKI雖然對于EGFR敏感突變的NSCLC患者具有良好的療效，但是大多數患者在用藥幾個月后發現病情繼續惡化，EGFR-TKI的療效下降，這種現象被稱為獲得性耐藥[5]。這種不可避免的耐藥現象使EGFR-TKI的療效達到瓶頸。為了延緩EGFR-TKI的耐藥時間，進一步提高其在一線治療中的療效，研究者探索了EGFR-TKI聯合治療模式，如EGFR-TKI聯合化療、EGFR-TKI聯合放療、EGFR-TKI聯合其他靶向治療等。目前，EGFR-TKI聯合化療雖然展現出一定的臨床應用前景，但其是否可以取得比EGFR-TKI單藥更好的療效，有效提高EGFR-TKI在一線治療中的療效，成為更好的選擇方案，目前尚無定論。以往的研究多集中在吉非替尼或厄洛替尼，對于在一線治療中埃克替尼聯合化療的療效尚少有報道。本研究比較埃克替尼聯合化療與埃克替尼單藥治療在EGFR敏感突變晚期NSCLC一線治療中的療效及安全性，為EGFR-TKI聯合化療作為一線治療方案提供更多的臨床依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 以2013年1月至2015年12月就診于本院具有完整病例資料的78例肺癌患者作為研究對象。詳細記錄每例患者的年齡、性別、吸煙史、EGFR突變類型、最佳療效、生存數據及不良反應。

1.2納入標準 (1)年齡18～80歲；(2)體力狀況評分(EOCG PS評分)≤2分；(3)病理檢查證實為NSCLC；(4)基因檢測結果顯示為EGFR敏感突變(19外顯子缺失或21外顯子突變)；(5)一線治療為埃克替尼單藥治療或埃克替尼聯合化療。

1.3治療方法 患者采用埃克替尼單藥治療或埃克替尼聯合化療。埃克替尼用量均為125 mg,3次/天，化療方案為肺癌治療中的常用化療方案，包括培美曲塞+卡鉑/順鉑、紫杉醇+卡鉑/順鉑等。用法用量：培美曲塞500 mg/m2,每3周重復1次；紫杉醇135～175 mg/m2，每3～4周重復1次；順鉑75 mg/m2,每3周重復1次；卡鉑200～300 mg/m2，每3周重復1次。

1.4療效及不良反應評價 采用RECIST1.1標準評價患者治療后近期療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)。本研究的首要研究終點為無進展生存期(PFS)，次要研究終點為總生存期(OS)、客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)及不良反應。PFS定義為自患者首次治療(埃克替尼單藥或埃克替尼聯合化療)直至患者出現疾病進展或死亡或隨訪結束的時間；OS定義為自患者首次治療直至患者死亡或最后1次隨訪的時間；ORR為CR+PR例數所占比例；DCR為CR+PR+SD例數所占比例。不良反應按照 CTCAE4.0版評價為0～4級。

1.5統計學處理 采用SPSS22.0軟件進行數據處理。生存分析采用Kaplan-Meier法。計數資料以例數或百分率表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組患者病例資料比較 見表1。78例具有EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者納入本研究，其中男32例，女46例；中位年齡(58.2±3.1)歲。36例接受埃克替尼聯合化療一線治療方案者作為A組，男13例(36.1%)，女23例(63.9%)，平均年齡(59.2±1.6)歲；42例接受埃克替尼單藥治療者作為B組，男19例(45.2%)，女23例(54.8%)；平均年齡(58.1±3.8)歲。所有患者均經病理證實為肺腺癌，48例具有19外顯子缺失，30例具有21外顯子突變。A組化療方案包括培美曲塞+卡鉑/順鉑(11例)，紫杉醇+卡鉑/順鉑(25例)。A組與B組患者的性別、年齡、吸煙史等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 兩組患者病例資料比較[n(%)]

2.2兩組患者近期療效分析 見表2。A組2例為CR，25例為PR，8例為SD，1例為PD；A組ORR為75.0%(27/36)，DCR為97.2%(35/36)。B組1例為CR，20例為PR，19例為SD，2例為PD；B組ORR為50.0%(21/42)，DCR為95.2%(40/42)。A組ORR明顯優于B組，差異有統計學意義(P=0.024)，兩組DCR差異無統計學意義(P=0.650)。

表2 兩組患者近期療效分析[n(%)]

2.3兩組患者PFS及OS比較 見圖1。至2017年3月，78例患者全部出現疾病為PD。A組中位PFS為12.4個月(95%CI：10.6～14.8)，B組中位PFS為8.6個月(95%CI：7.4～9.8)，相對于埃克替尼單藥治療，埃克替尼聯合化療可獲得更長的PFS，兩組PFS差異有統計學意義(P<0.05)。另外，至隨訪結束的時間，78例患者中有55例死亡。A組中位OS為23.3個月(95%CI：19.7～26.8)，B組中位OS為18.9個月(95%CI：16.5～21.3)，兩組OS比較差異有統計學意義(P=0.037)。

圖1 兩組患者PFS及OS比較

2.4兩組EGFR19外顯子缺失患者PFS及OS比較 見圖2。亞組分析結果顯示， A組EGFR19外顯子缺失患者中位PFS為14.4個月(95%CI：12.0～16.9)，B組中位PFS為9.3個月(95%CI：7.9～10.7)，兩組EGFR 19外顯子缺失患者PFS比較差異有統計學意義(P<0.05)； A組EGFR19外顯子缺失患者中位OS為24.9個月(95%CI：21.9～27.9)，B組中位OS為19.5個月(95%CI：16.3～22.6)，兩組EGFR19外顯子缺失患者OS比較差異有統計學意義(P=0.032)。

圖2 兩組EGFR19外顯子缺失患者PFS及OS比較

圖3 兩組EGFR21外顯子突變患者PFS及總OS

2.5兩組EGFR21外顯子突變患者PFS及OS比較 見圖3。A組EGFR21外顯子突變患者中位PFS為10.4個月(95%CI：9.3～11.6)，B組EGFR21外顯子突變患者中位PFS為7.1個月(95%CI：5.6～8.6)，兩組PFS比較差異有統計學意義(P=0.004)；A組EGFR21外顯子突變患者中位OS為21.8個月(95%CI：17.7～25.9)，B組EGFR21外顯子突變患者中位OS為18.6個月(95%CI：14.6～22.6)，兩組OS比較差異無統計學意義(P=0.252)。

2.6兩組患者不良反應比較 見表3。A組主要不良反應包括血液學毒性(中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血、血小板減少等)、胃腸道反應(惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等)、皮疹、肝功能損傷等。B組主要不良反應為皮疹、腹瀉等。A組不良反應多因為化療，大多不良反應為1～2級，大部分患者可耐受，未出現藥物相關死亡事件。

表3 兩組患者不良反應比較[n(%)]

組別n嘔吐1～2級3～4級腹瀉1～2級3～4級便秘1～2級3～4級丙氨酸氨基轉移酶升高1～2級3～4級乏力1～2級3～4級脫發1～2級3～4級肺炎1～2級3～4級A組3614(38.9)0(0.0)12(33.3)0(0.0)4(11.1)0(0.0)13(36.1)3(8.3)8(22.2)0(0.0)6(16.7)0(0.0)2(5.6)0(0.0)B組422(4.8)0(0.0)9(21.4)0(0.0)4(9.5)0(0.0)5(11.9)0(0.0)3(7.1)0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)

3 討 論

雖然在EGFR敏感突變NSCLC患者的治療中EGFR-TKI明顯延長了患者的PFS,但是因為獲得性耐藥的原因，患者在用藥一段時間后均會發生腫瘤進展[3，6]。如何克服EGFR-TKI獲得性耐藥是近幾年的研究熱點，其策略包括延緩EGFR-TKI的耐藥時間或在耐藥后采取更好的治療方案。在前期探索中發現，TKI與其他治療方式聯合是延緩TKI耐藥時間的主要研究方向。多種聯合方式中，TKI與化療聯合展現出了一定的優勢。但在早期的幾項臨床研究(INTACT-1、INTACT-2等)中發現，TKI聯合化療并未展現出優于單純化療的生存獲益，分析其原因可能是因為EGFR-TKI只對EGFR敏感突變的患者有效，而研究中未對EGFR的突變狀態進行篩選分類，其中仍包含部分EGFR野生型患者，因而導致聯合治療的優勢并未展現[7-10]。在近年的幾項研究中，研究者們對患者進行了EGFR突變狀態的篩選，結果發現，一線使用吉非替尼或厄洛替尼與化療聯合可延長患者PFS。如CHENG等[11]在Ⅱ期臨床研究中探索了EGFR敏感突變NSCLC患者一線使用吉非替尼聯合培美曲塞并與吉非替尼單藥治療的療效及安全性進行比較，結果顯示，吉非替尼聯合培美曲塞組中位PFS為15.8個月，吉非替尼單藥治療組中位PFS為10.9個月。另外一項研究在EGFR敏感突變NSCLC患者的一線治療中，探索了吉非替尼聯合培美曲塞/卡鉑、吉非替尼單藥和培美曲塞/卡鉑的療效，結果顯示，3組中位PFS分別為18.83、12.00、5.75個月[11]。從以上結果均可以看出，相對于吉非替尼單藥或化療，具有EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者一線使用吉非替尼聯合化療可明顯延長PFS。在厄洛替尼相關的2項研究中也發現，對于具有EGFR敏感突變的NSCLC患者，一線使用厄洛替尼聯合化療的PFS優于厄洛替尼單藥治療[12-13]。目前EGFR-TKI聯合化療是否可延長患者的OS，作為一線治療方案成為延緩TKI耐藥的主要策略，真正為患者帶來生存獲益尚無定論，仍需更多的研究提供臨床依據，故本研究分析了埃克替尼聯合化療的療效及安全性。

本研究回顧性分析了78例一線采用埃克替尼聯合化療或埃克替尼單藥治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的臨床資料，目的為探索埃克替尼聯合化療是否可以延緩埃克替尼的耐藥時間，提高埃克替尼在一線治療中的療效。結果發現，埃克替尼聯合化療組中位PFS為12.4個月，ORR為66.7%，DCR為97.2%；埃克替尼單藥治療組中位PFS為8.6個月，ORR為50.0%，DCR為95.2%。由此可以看出，相對于埃克替尼單藥治療，埃克替尼聯合化療明顯提高了ORR，延長了患者的中位PFS。雖然在隨訪截止時，仍有23例患者未達到最后的OS，但從目前結果來看，埃克替尼聯合化療組中位OS為23.3個月，優于單藥治療組的18.9個月。本研究還進行了亞組分析，結果發現，與埃克替尼單藥比較，埃克替尼聯合化療不僅明顯延長了具有EGFR19外顯子缺失患者的PFS，而且明顯延長了患者的OS。但是對于21外顯子突變患者來說，埃克替尼聯合化療雖然延長了患者的PFS，但兩組患者OS差異無統計學意義(P>0.05)。從本研究結果來看，對于具有EGFR敏感突變的患者，埃克替尼聯合化療相對于埃克替尼單藥治療具有更好的療效，可作為延緩NSCLC一線治療中埃克替尼耐藥的有效方法，特別是對于19外顯子缺失的患者。但因本研究納入患者數量較少，該結論仍需要進一步研究加以證實。另外，A組出現了較多的不良反應，大多是化療引起的血液學毒性或胃腸道反應，但大多較輕微，3級及以上不良反應出現較少，經對癥處理后大多可明顯緩解。埃克替尼相關的不良反應有皮炎、腹瀉等，大部分患者均可耐受。

總之，本研究結果與吉非替尼或厄洛替尼的研究結果類似，相對于EGFR-TKI單藥治療，EGFR-TKI聯合化療具有更好的療效，為EGFR-TKI聯合化療在EGFR敏感突變NSCLC一線治療提供了更多的臨床依據。但本研究是一項回顧性研究，樣本量較少，埃克替尼聯合化療是否可以成為一線治療中更好的選擇仍需前瞻性研究。

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