兩種藥物單獨和聯合使用對急性腦梗死患者血小板抑制率及超敏C反應蛋白水平的影響*

蘆 璐，高 陽，房淑欣△

(1.山東省血栓病防治工程技術研究中心/山東省立第三醫院血栓科，濟南 250031； 2.山東省立第三醫院檢驗科，濟南 250031)

目前臨床上常用的抗血小板藥物有阿司匹林和氯吡格雷。然而，這兩種藥物的效果及給藥途徑尚未統一，國內相關指南傾向應用氯吡格雷，而美國相關指南則認為阿司匹林療效更佳。因此,正確評價抗血小板藥物的治療效果，對心腦血管疾病患者臨床用藥具有指導意義。血栓彈力圖(TEG)能動態監測患者血小板聚集和纖溶過程，從而能有效評價抗血小板藥物的治療效果[1-3]。為此，本文擬采用TEG評價阿司匹林與氯吡格雷聯合應用對血小板抑制率的影響，并對兩種藥物聯合應用的抗炎效果進行分析，為心腦血管疾病患者的抗血小板治療提供臨床依據,現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取山東省立第三醫院2015年1月至2016年12月收治的300例急性腦梗死患者作為研究對象，將患者隨機分為阿司匹林組、氯吡格雷組及聯合組，每組各100例。3組患者年齡、性別等臨床特征分布均衡,差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性,見表1。本研究經山東省立第三醫院醫學倫理委員會審批通過。所有入組患者均簽署知情同意書。

1.2納入和排除標準

1.2.1納入標準 (1)頭部計算機斷層掃描(CT)或核磁共振(MRI)確診為急性腦梗死(ACI)的患者;(2)2周內未使用抗凝和(或)抗血小板藥物的患者。

1.2.2排除標準 肝腎功能不全、出血性腦卒中、凝血功能障礙、高血壓(重度)、對研究藥物過敏者。

1.3方法

1.3.1抗血小板治療 阿司匹林組：阿司匹林(規格100毫克/片)100 mg，口服，1次/天;氯吡格雷組：氯吡格雷(75毫克/粒)75 mg，口服,1次/天;聯合組：氫氯吡格雷75 mg(1次/天)+阿司匹林 100 mg(1次/天),連續口服14 d。

1.3.2血小板抑制率測定 3組患者服用抗血小板藥物前及服藥1周后于清晨空腹抽取靜脈血2 mL測定血小板計數。取血后2 h內采用美國Haemoscope公司提供的TEG檢測血小板抑制率，試劑包括高嶺土、激活劑、花生四烯酸(AA)及二磷酸腺苷(ADP)。3組患者均于清晨空腹采用38 g/L檸檬酸鈉抗凝血(血∶抗凝劑=9∶1)真空采血管及肝素鈉采血管收集2.7 mL及3.0 mL血液，并于2 h內完成血小板抑制率測定。儀器通道1中加入檸檬酸鈉及氯化鈣血樣，通道2、3、4中加入肝素化及激活無血樣，以0.5 g/L AA及10 μmol/L ADP誘導劑上機測試血小板抑制率。

1.3.3血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)測定 3組患者于用藥前后抽取靜脈血5 mL， 3 000 r/min離心3 min，上層為血清，-20 ℃保存。免疫比濁法(由專門試劑盒實現)測定血清hs-CRP水平，操作過程嚴格按照試劑盒說明書執行。

1.3.4血小板抑制率效果評定標準 根據 Haemoscope公司的產品說明，血小板抑制率AA途徑和 ADP 途徑>75%為效果良好，20%～75%為有效，<20%為耐藥。

1.3.5臨床神經功能缺損評分 采用美國國立衛生研究院卒中量表(NHISS)評分，滿分22分。

1.3.6腦梗死復發評定 首次腦梗死發病癥狀基本痊愈或好轉后，1年內再次出現新的體征或原有癥狀加重，經顱腦 CT 或 MRI 檢查證實有新發病灶或原有病灶擴大。

2 結 果

2.13組患者治療前后AA、ADP途徑誘導血小板抑制率比較 見表2。3組患者治療后AA、ADP途徑誘導的血小板抑制率高于治療前，差異均有統計學意義(P<0.05)。3組患者AA及ADP途徑誘導的血小板抑制率差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 3組患者用藥前后AA、ADP途徑誘導血小板抑制率比較%)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；-表示無數據

2.23組患者治療前后血清hs-CRP水平比較 見表3。3組患者治療后hs-CRP水平較治療前明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后聯合組hs-CRP水平相對于阿司匹林組和氯吡格雷組明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 3組患者治療前后血清hs-CRP水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與阿司匹林組和氯吡格雷組治療后比較，#P<0.05

2.3阿司匹林組和氯吡格雷組對血小板抑制效果比較 見表4。聯合組血小板抑制率與單用阿司匹林組、氯吡格雷組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

表4 阿司匹林組和氯吡格雷組對血小板抑制效果比較 (n)

2.43組患者神經功能評分、復發率比較 見表5。聯合組NHISS 評分明顯低于阿司匹林組、氯吡格雷組，聯合組復發率與阿司匹林組、氯吡格雷組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

表5 3組患者NHISS評分及復發率比較

注：與阿司匹林組和氯吡格雷組比較，*P<0.05

3 討 論

目前普遍認為,抗血小板藥物可作為預防腦梗死發病的有效方式，然而藥物作用機制及聯合方式不同，其臨床效果及安全性尚未統一，目前也缺乏有效的評價標準[4]。TEG是一種能動態監測血小板聚集、凝血、纖溶過程的檢測儀，受外界因素影響較小，能提高對抗血小板聚集的檢出率[5]。目前TEG已被廣泛應用在心血管外科手術中，可有效指導患者手術后輸血及動態監測患者凝血功能[6]。有研究表明，血小板聚集抑制可通過抑制ADP受體途徑及環氧化酶血栓素A2途徑實現，而TEG正是通過上述原理來檢測AA及ADP途徑誘導血小板抑制率[7]。

抗血小板治療最常用的藥物為阿司匹林和氯吡格雷，但有研究發現，抗血小板治療的療效在患者之間差異較明顯，甚至有些患者治療后仍會發生血栓事件，臨床稱之為血小板藥物抵抗[8-9]。MANNACIO等[10]分析了口服氯吡格雷的經皮腔內血管成形+支架置入術后患者58例，發現半數以上患者發生藥物低反應。李健等[11]針對缺血性腦卒中患者進行了研究，將其分為氯吡格雷組和阿司匹林組，發現后者血小板抑制率明顯低于前者。有研究表明，藥物聯合使用較單藥明顯降低了藥物抵抗現象出現[12]。本研究采用TEG評價阿司匹林AA途徑及氯吡格雷ADP途徑誘導的血小板抑制率，結果表明，急性腦梗死患者經阿司匹林及氯吡格雷治療后血小板抑制率明顯高于治療前，表明阿司匹林AA途徑誘導及氯吡格雷ADP途徑誘導的血小板抑制率高于沒用阿司匹林AA途徑或氯吡格雷治療的患者。對于AA途徑誘導的血小板抑制率來說，聯合組明顯高于任一單藥組，從而表明雙抗藥物(氯吡格雷+阿司匹林)能有效減少患者抵抗作用發生。聯合組在AA途徑及ADP途徑誘導的血小板抑制率比較,差異無統計學意義(P>0.05)，其原因可能與阿司匹林、氯吡格雷單一用藥時已起到明顯的抗血小板作用有關，導致效果不明顯[13]。但聯合用藥可從2條途徑抑制血小板聚集，從而起到雙抗作用，降低患者抵抗作用，提高用藥效果[14]。

hs-CRP即血清CRP,由肝細胞合成，正常情況下表達量較低，當發生炎性反應時，機體為了抵抗炎性反應，其合成量大大增加，因此，血清CRP表達量可有效反映機體抗炎能力[15]。近年來有研究發現,ACI的發生與hs-CRP緊密相關，hs-CRP促進組織因子分泌增加，使血管內皮細胞表面的趨化因子、黏附分子及內皮素表達增加，從而導致血管狹窄、血流淤滯，促進血栓形成，進而促進ACI發生[16]。本研究結果發現，阿司匹林和氯吡格雷都對炎性反應有一定的抵抗作用，治療后血清hs-CRP水平均明顯下降，且這一下降在聯合組表現最明顯，說明兩種藥物聯合使用能更加有效地發揮抗炎作用，避免hs-CRP過多釋放，提高患者預后。

綜上所述，TEG能有效評價AA途徑或ADP途徑誘導血小板抑制率，通過雙抗藥物的應用可提高機體抗血小板能力，降低炎性反應對機體的損害，促進患者預后改善。

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