阿司匹林作為直腸癌新輔助放化療輔助用藥的臨床研究

郭旭飛，倪秉強,陳日新，朱 州，林 誠

(廣西壯族自治區柳州市人民醫院腫瘤內科 545000)

當前已有大量研究表明，新輔助放化療能夠有效提高晚期直腸癌的局部控制率[1-2]。但是，臨床上直腸癌患者對新輔助放化療的敏感性存在明顯個體差異。約50%的患者在放化療后會獲得腫瘤降期效果，15%～30%的患者在放化療后可達到病理完全緩解[3]。新輔助放化療后病理緩解與患者預后息息相關，因此，很多學者都致力于研究新輔助化療藥物和放化療方案，以期提高直腸癌新輔助放化療的病理緩解率[4]。在過去的20年中，有大量臨床觀察及隨機對照研究證明，阿司匹林具有預防結直腸癌的作用。2016年美國預防服務工作組(USPSTF)更是推薦將阿司匹林用于結直腸癌的一級預防[5]。近年來，又有大量研究報道，阿司匹林可改善結直腸癌患者的預后[6-7]。本研究擬對阿司匹林作為直腸癌新輔助放化療輔助用藥的臨床效果進行探討，以期開發一種新的、有效的直腸癌新輔助放化療輔助藥物，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 研究方案經本院醫學倫理委員會批準后，選取2009年1月至2012年5月本院收治的168例直腸癌患者作為研究對象。兩組患者的年齡、性別構成、腫瘤T分期與N分期及腫瘤直徑等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。兩組患者治療前一般資料比較見表1。

表1 兩組患者治療前一般資料比較

1.2納入和排除標準

1.2.1納入標準 (1)經組織病理學檢查確診為直腸癌，腫瘤距肛緣12 cm以下；(2)經病理學檢查初次確診為直腸癌，T分期為Ⅱ～Ⅲ期；(3)自愿參加本研究，并簽署知情同意書；(4)年齡≥18歲。

1.2.2排除標準 (1)合并結腸腺癌；(2)伴隨性炎性腸病(IBD)；(3)家族性息肉病患者；(4)有新輔助放、化療禁忌證者；(5)需長期服用阿司匹林預防或治療心腦血管疾病者；(6)有阿司匹林禁忌證者。

1.3研究方法 兩組患者在確診后均接受以下常規放、化療，于放、化療結束后4～12周接受手術治療。放療方案:采用直線加速器10MV-X線，對靶區包括腫瘤原發病灶、淋巴引流區等進行3～5個視野照射，腫瘤靶體積總劑量44～48 Gy，常規分割劑量為2 Gy/F；臨床靶體積總劑量39.6～43.2 Gy，常規分割劑量為1.8 Gy/F。術前放療的同時，采用以下方案同步化療：(1)2個周期的卡培他濱聯合奧沙利鉑，卡培他濱全程每次825 mg/m2，2次/日；奧沙利鉑每次80～100 mg/m2，即第1天與第22天各1次。或mFolfox6方案化療2次，第1天奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h、亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注2 h、5-氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注，之后5-氟尿嘧啶1 200 mg(m2·d)靜脈持續滴注2 d，每2周重復；(2)卡培他濱單藥口服同步化療，每次825 mg/m2。

放療結束后，再按mFolfox6方案接受1～3個周期的術前化療：即第1天奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h、亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注2 h、5-氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注，之后5-氟尿嘧啶1 200 mg/(m2·d)靜脈持續滴注2 d，每2周重復。或按XELOX方案接受1～2個周期術前化療：即第1天奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注2 h，第1～14天，卡培他濱每次1 000 mg/m2，每天2次，每3周重復。研究組患者在新輔助放化療期間及術后長期加服阿司匹林腸溶片100 mg/d。對照組不加服阿司匹林腸溶片。

1.4研究隨訪與資料收集 由指定醫生負責收集與整理患者的臨床資料和治療數據，醫生應在以下時間點對患者進行隨訪，并記錄相關數據與資料。訪視1(V1)：確診期；訪視2(V2)：新輔助放化療前；訪視3(V3)：新輔助放化療結束期；訪視4(V4)：手術前；訪視5(V5)：手術后1個月；訪視6(V6)：手術后1年；訪視7(V7)：手術后3年；訪視8(V8)：手術后5年。其中V6～V8可采用電話隨訪。V1通過組織病理學、腸鏡、盆腔磁共振(MR)等檢查對患者進行確診及腫瘤分級，并嚴格安排納入受試者。V3檢查患者的腫瘤降期情況及病理緩解情況，V6～V8需了解患者是否繼續服用阿司匹林，以及其生存情況與腫瘤局部復發情況。研究組患者在V2發放“患者服藥日記卡”，并囑患者詳細記錄阿司匹林服用劑量、服用時間。V3回收“患者服藥日記卡”，通過“患者服藥日記卡”的記錄計算患者服藥的依從性。依從性=實際服藥時間/理論服藥時間×100%。服藥依從性小于80%的患者予以剔除。

1.5療效評價指標

1.5.1主要指標 (1)新輔助放化療后腫瘤降期率：T分期或N分期任何降低即為腫瘤降期；(2)新輔助放化療后病理完全緩解率：腫瘤完全消退，腸鏡檢查僅見纖維組織，找不到腫瘤細胞即為病理完全緩解。(3)新輔助放化療后病理部分緩解率：腸鏡檢查可見大量纖維組織，僅少量或單個腫瘤細胞殘留即為病理部分緩解。

1.5.2次要指標 (1)3年生存率；(2)5年生存率；(3)局部復發率。

2 結 果

2.1新輔助放化療完成情況 研究組有2例患者因嚴重骨髓抑制反應終止化療，有1例患者因發生肺栓塞終止化療，有1例患者因嚴重消化道不良反應終止放療，另有1例患者服用阿司匹林的依從性<80%，對上述5例患者予以剔除。對照組有3例患者因嚴重消化道反應或骨髓抑制反應終止化療，有1例患者因嚴重消化道不良反應終止放療，剔除這4例患者。兩組患者選用的放化療方案差異無統計學意義(P>0.05)。所有患者均于新輔助放化療結束后4～12周接受手術治療。

2.2兩組患者主要療效指標比較 見表2。新輔助放化療結束后，研究組患者病理完全緩解率為21.52%，與對照組患者的16.25%比較，差異無統計學意義(χ2=0.721,P=0.375)；研究組患者病理部分緩解率為45.57%，與對照組患者的28.75%差異有統計學意義(χ2=4.818,P=0.035)；研究組患者的腫瘤降期率為62.03%，明顯高于對照組的46.25%,差異有統計學意義(χ2=3.983,P=0.046)。

2.3兩組患者次要療效指標比較 見表3。 對兩組患者隨訪至術后第5年，研究組有4例失訪(患者本人及其家屬均無法聯系)，有7例術后放棄服用阿司匹林，將這11例患者剔除。對照組有6例患者失訪(患者本人及其家屬均無法聯系)，予以剔除。統計結果表明，研究組患者3年生存率為91.18% ，明顯高于對照組的77.03%,差異有統計學意義(χ2=5.227,P=0.021)；研究組患者5年生存率為85.29 %，明顯高于對照組的 66.22%,差異有統計學意義(χ2=6.994,P=0.009)；研究組患者局部復發率為2.92%，低于對照組的10.81%,但差異無統計學意義(χ2=3.352,P=0.058)。

表2 兩組患者主要療效指標比較[n(%)]

表3 兩組患者次要療效指標比較[n(%)]

3 討 論

直腸癌是由直腸組織細胞發生惡變而形成的，隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，直腸癌的發病率逐年增加，是目前我國發病率位居第4位的癌癥，僅次于肺癌、胃癌及肝癌[8]。手術治療配合放化療是直腸癌治療的主要手段，以往對于直腸癌分期為Ⅱ～Ⅲ期患者，通常是先進行外科手術，再進行術后放化療。近年來的研究表明，對于Ⅱ～Ⅲ期患者先給予新輔助放化療縮小腫瘤范圍、降低腫瘤分期，然后再進行外科手術往往對患者的長期存活率及生活質量更有利。已有研究表明，直腸癌新輔助放化療能有效提高晚期直腸癌的局部控制率，但患者對新輔助放化療的敏感性存在明顯的個體差異[1-2]。約50%的患者在放化療后會獲得腫瘤降期效果，15%～30%的患者在放化療后可達到病理完全緩解[3]。據報道，新輔助放化療后病理緩解情況與患者預后有明顯相關性[4]。因此，開發新的輔助化療藥物和放化療方案，提高直腸癌新輔助放化療的病理緩解率是當前研究的熱點。

自從KUNE等[9]于1988年首次報道阿司匹林具有預防結直腸癌作用后，不斷有大量臨床觀察及隨機對照研究證明阿司匹林在結直腸癌中的防治效果，2016年USPSTF更是推薦將阿司匹林用于結直腸癌的一級預防。近年來，又有大量研究證明，阿司匹林可改善結直腸癌患者的預后。如BASTIAANNET等[6]對4 481例結直腸癌患者的臨床觀察顯示，使用阿司匹林的患者具有更低的病死率[校正 RR 1.93 (95%CI： 1.70～2.20;P<0.001)]。LIAO等[7]研究顯示，PIK3CA突變型結腸癌患者常規使用阿司匹林治療后，患者癌癥相關病死率明顯降低[校正RR 1.93(95%CI：1.70～2.20;P<0.001)]，總生存率明顯增加[校正 RR 0.54 (95%CI：0.31～0.94;P=0.01)]。本研究基于上述報道，對阿司匹林作為Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者新輔助放化療輔助用藥進行了隨機、對照研究。結果顯示，新輔助放化療中輔助使用阿司匹林的研究組患者的腫瘤降期率(62.03%vs. 46.25%,χ2=3.983,P=0.046)和病理部分緩解率(45.57%vs. 28.75%,χ2=4.818,P=0.035)均明顯高于對照組；而且研究組術后堅持長期服用阿司匹林的患者其3年生存率(91.18%vs. 77.03%,χ2=5.227,P=0.021)和5年生存率(85.29%vs. 66.22%,χ2=6.994,P=0.009)均明顯高于對照組。該結果提示，阿司匹林可能有一定的抗直腸癌作用，有望成為直腸癌治療中新的、有效的新輔助放化療中輔助藥物，這與國外RESTIVO等[10]的研究結果一致。RESTIVO等[10]的研究納入了37例直腸癌患者在新輔助放化療中輔用阿司匹林，結果發現這37例患者較未服用阿司匹林者有更高的腫瘤降期率及更低的5年病死率及總病死率，本研究結果與之相符。

阿司匹林是一種經典的、歷史悠久的非甾體解熱鎮痛藥物，最早主要用于解熱鎮痛，目前廣泛用于心腦血管疾病的防治。阿司匹林可通過絲氨酸殘基的乙酰化作用抑制環氧化酶(COX)活性，包括COX-1與COX-2[11]。COX-2能夠催化前列腺素E2(PGE2)生成。有研究報道，PGE2在直腸癌的發生和發展過程中扮演了重要角色，可抑制腫瘤細胞凋亡，刺激腫瘤細胞增殖與遷移，促進腫瘤血管生成[12-13]。而COX-1則參與血小板的激活，激活的血小板可通過產生轉化生長因子-β、白細胞介素-1β等細胞因子與炎癥因子促進腫瘤細胞生長、轉移及血管生長，協助腫瘤細胞逃脫免疫殺傷[14]。因此，阿司匹林表現出的直腸癌防治作用可能與其抑制了COX-1與COX-2活性，從而影響PGE2的生成與血小板的激活有關。

當然，腫瘤的發生和發展是一個相當復雜的過程。阿司匹林在直腸癌防治中的作用可能有更多更為復雜的機制，需要更深入的藥理學和分子生物學研究來探討。包括阿司匹林直腸癌新輔助放化療輔助用藥的作用機制，也有待更多高質量隨機對照研究來予以支撐。

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