玉屏風散加味聯合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹療效與安全性Meta分析

王 丹 周夢娣 呂永昌

蕁麻疹是一種常見的皮膚病，通常表現為劇烈的瘙癢性風疹，有時伴有皮下或組織間質的水腫，終生患病率約為20%[1]。慢性蕁麻疹(chronic urticarial, CU)，被定義為發病時間超過6周且以風團為特征的血管反應性疾病，可自發或誘導產生[2]。慢性蕁麻疹的病因尚不清楚，其發病機制可能與免疫，炎癥和凝血等不同的生物系統共同參與從而引起肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒釋放組胺有關[3]。當前慢性蕁麻疹的臨床藥物治療主要為抗組胺藥[4]。

近年來，有關玉屏風散加味聯合抗組胺藥用于慢性蕁麻疹的治療的報道相繼出現，但每個研究病例數有限，且治療效果不一。為此，本研究采用 Meta 分析，對玉屏風散加味聯合抗組胺藥的隨機對照試驗進行分析，探討聯合用藥的臨床有效性和安全性，以期為臨床慢性蕁麻疹的治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(RCT)，語種為中文或英文。

1.1.2 研究對象 慢性蕁麻疹的臨床診斷符合 CU 的診斷標準[5]，年齡、性別、種族不限，無其他過敏性疾病。

1.1.3 干預措施 試驗組：玉屏風散加味與抗組胺藥物聯用的治療；對照組：單用抗組胺藥物治療。

1.1.4 結局指標 主要結局指標為總有效率，次要結局指標為復發率和不良反應發生率。

1.2 排除標準 ①合并有其他疾病如濕疹、腎炎、慢性肝炎、結締組織病等；②處于懷孕及哺乳期；③系統使用糖皮質激素、免疫抑制劑等；④與其他非藥物治療聯用等。

1.3 檢索策略 檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、中文科技期刊數據庫(VIP)、萬方數據庫、Pub Med、Cochrane library、EMbase等數據庫，檢索時間為建庫起至2017年11月。中文檢索詞為慢性蕁麻疹、玉屏風散。英文檢索詞為chronic urticaria、Yupingfeng Powder等。

1.4 文獻篩選與資料提取 兩名評價員獨立選擇試驗并提取資料，按照納入與排除標準獨立篩選文獻，用事先制定好的資料提取表提取信息，內容主要包括文題、出處、作者情況、試驗設計、研究對象、研究方法、干預措施、結局測量與評價、統計分析、復發情況、不良反應情況報告、結論推導等。兩名研究者交叉核對納入文獻的提取結果，如遇分歧討論解決，或交第3位研究者協助解決。

1.5 文獻質量評價 依據Cochrane Handbook5.2.0評價手冊[6]推薦的“偏倚風險評估”工具提供的評價標準進行質量評價：①具體隨機分配方法；② 分配方案是否隱藏；③是否采用盲法；④結果數據的完整；⑤是否選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。在所有條目中，回答“是”表明存在低偏倚風險，回答“否”表明高偏倚風險，回答“不清楚”表明不確定偏倚風險。質量評價由兩位研究者獨立進行并交叉核對，如遇分歧討論解決。

1.6 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的 RevMan5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用優勢比(OR)及其95%CI，計量資料采用均數差(MD)或標準化均數差(SMD)及其95% CI表示。按對照組抗組胺藥物不同種類進行亞組分析。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗。當各研究結果有統計學同質性(P>0.1，I2<50%)時，采用固定效應模型進行 Meta分析；如各研究結果間存在統計學異質性(P<0.1，I2>50%)，分析其異質性來源，若兩個研究組之間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，采用隨機效應模型進行Meta分析。敏感性分析，將可能存在明顯異質性的試驗排除，將剩余的其他研究進行Meta分析，評價合并效應量及研究間異質性。用漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 英文數據庫未檢索到相關文獻，中文數據庫初檢出相關文獻498篇。通過閱讀文題、摘要及全文，排除不符合納入標準的文獻483篇，最終納入15篇文獻[7-21]，共1615 例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征 各納入研究的基本情況見表1。15個研究均為中文文獻，納入慢性蕁麻疹共計1615例，其中試驗組為玉屏風散加味聯合抗組胺藥(左西替利嗪、氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、地氯雷他定、曲普利啶、依巴斯汀)治療，共840例；對照組僅單獨使用抗組胺藥治療，共775例。

2.3 納入研究的偏倚情況分析 在隨機序列的生成方面有5篇[10，14，18，19，21]文章有詳細描述，屬于低風險偏倚；所有試驗均交待了基線情況和可比性，所有文獻未提及分配隱藏、參與者盲法和評價者盲法，故存在不明確的偏倚風險；在不完整數據報道方面有7篇[8，9，11，14，19-21]文獻有詳細描述，其它未提及，屬于低風險偏倚；所有文獻在選擇性報道和其他偏倚方面均未明確說明，故存在不明確的偏倚風險。

2.4 敏感性分析 對納入分析的7個研究[8，9，14，15，17，19，21]的復發率進行敏感性分析，經異質性檢驗，I2=74%提示有異質性，對研究的試驗依次進行納入、排除前后的Meta分析結果的對比。發現馬曉敏[21]研究對異質性產生很大影響，但對OR，95%CI可信區間影響不大，可以說明這項試驗數據不會對整體結果產生重大影響，結果見表2。

2.5 療效 按抗組胺藥不同種類進行亞組分析，各亞組內研究結果間無統計學異質性，P=0.98，I2=0%，因此采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，玉屏風散聯合抗組胺藥組與單用抗組胺藥組比較，有效率高于左西替利嗪組[OR=2.89，95%CI(1.86，4.47)，P<0.00001]、咪唑斯汀組 [OR=4.72，95%CI(2.46，9.06)，P<0.00001]、氯雷他定組 [OR=4.25，95%CI(2.02，8.91)，P=0.0001]、地氯雷他定組[OR=3.02，95%CI(1.05，8.68)，P=0.04]、西替利嗪組[OR=4.28，95%CI(1.32，13.91)，P=0.02]、依巴斯汀組[OR=6.92，95%CI(1.29，37.29)，P=0.02]、曲普利啶組差異無統計學意義(P>0.05)。Meta分析總結果也顯示，玉屏風散聯合抗組胺藥組與單用抗組胺藥組比較，有效率高[OR=3.58，95%CI(2.68，4.79)，P<0.00001，I2=0%]，見圖2。

2.6 復發率 共7篇[8,9,14,15,17,19,21]文獻記錄了復發情況，剔除了其中一篇[23]會導致異質性較大的文獻，先對納入的6篇[8,9,14,15,17,19]文獻進行異質性檢驗。6篇文獻異質性檢驗結果，P=0.37，I2=7%，研究間不存在異質性，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示：P<0.00001，OR=0.14，95%CI(0.08，0.24)，兩組比較差異有統計學意義，提示聯合用藥組的復發率低于單用抗組胺藥，見圖3。

2.7 不良反應 納入的15項試驗有8項[8-10,12,13,15,18,19]未匯報不良反應，有7項[7,11,14,16,17,20,21]試驗中記錄了嗜睡、乏力、口干、胃腸道不適、腹脹、便秘、惡心、頭昏等不良反應共計78例。其中觀察組共出現22例次，對照組出現44例。對納入的7篇文獻進行異質性檢驗，P=0.72，I2=0%，提示不存在異質性，因此采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果為：P=0.003，OR=0.45，95%CI(0.26，0.76)，兩者有統計學差異，認為聯合用藥組比單用抗組胺藥的不良反應發生率低，見圖4。

2.8 發表偏倚性分析 對納入分析的15個研究繪制倒漏斗圖以分析發表偏倚情況，從圖5可以看出漏斗圖的點分布對稱，提示納入研究發表性偏倚較小。

表1 納入文獻分析

表2 敏感性分析結果

3 討論

本研究采用Meta分析方法對該藥物的總有效率、復發率及不良反應發生率進行了綜合評價。通過文獻檢索，共篩選到 15篇[7-21]符合標準的文獻。Meta分析結果顯示：玉屏風散加味聯合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹的療效優于單用抗組胺藥，且復發率及不良反應發生率較低。提示玉屏風散能增強抗組胺藥治療慢性蕁麻疹的效果，降低疾病的復發率和不良反應發生率，玉屏風散加味聯合抗組胺藥可作為臨床治療慢性蕁麻疹的有效方法。

但這一結論的得出需考慮到納入的文章大部分只提及隨機分組并未詳細描述隨機方法，均未提及是否使用了盲法，這可能會造成選擇偏倚及信息偏倚。因此，玉屏風散治療慢性蕁麻疹的療效及安全性需要更多嚴格的隨機化臨床試驗證據來支持，從而為臨床治療提供更為可靠的依據。

圖2 玉屏風散加味聯合抗組胺藥與單用抗組胺藥治療CU的有效率比較

圖3 復發率比較

圖4 不良反應發生率比較

圖5 兩組間有效率比較的漏斗圖

[1] Tavakol M, Mohammadinejad P, Baiardini I, et al. The persian version of the chronic urticaria quality of life questionnaire: factor analysis, validation, and initial clinical findings[J]. Iran J Allergy Asthma Immunol,2014,13(4): 278-285.

[2] Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al. The EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update[J]. Allergy, 2014, 69(7): 868-887.

[3] Asero R, Tedeschi A, Marzano AV, et al. Chronic spontaneous urticaria: immune system, blood coagulation, and more[J]. Exp Rev Clin Immunol,2016,12(3): 229-231.

[4] Schaefer P. Acute and Chronic Urticaria: Evaluation and Treatment[J]. Am Fam Physician,2017,95(11):717-724.

[5] 中華醫學會皮膚性病學分會免疫學組. 中國蕁麻疹診療指南(2014版)[J]. 中華皮膚科雜志,2014,47(7): 514-516.

[6] Higgins JPT, Green S. Cochrance handbook for systematic reviews of interventions 5.2.0. 2017: The Cochrane Collaboration.

[7] 丁明魁. 中西醫結合法治療慢性蕁麻疹的臨床療效觀察[J]. 醫學綜述, 2011, 17(13): 2073-2074.

[8] 傅長英. 氯雷他定聯合玉屏風散加味治療慢性蕁麻疹50例臨床觀察[J]. 亞太傳統醫藥,2014,10(23): 108-109.

[9] 馮栓萍. 中西醫結合治療慢性蕁麻疹103例[J]. 光明中醫,2010,25 (3): 501.

[10] 盧曉燕, 甘才斌, 劉紅艷. 加減玉屏風散聯合鹽酸左旋西替利嗪治療慢性蕁麻疹74例[J]. 吉林醫學,2010,31(8): 1041-1042.

[11] 戴媛媛. 中醫辯證與咪唑斯汀治療慢性蕁麻疹療效觀察[J]. 航空航天醫學雜志,2016,27 (4): 489-491.

[12] 楊瓊. 左西替利嗪聯合玉屏風散治療慢性蕁麻疹的療效觀察[J]. 皮膚病與性病,2011,33 (4): 245.

[13] 殷發. 玉屏風散聯合咪唑斯汀治療慢性蕁麻疹的臨床療效觀察[J]. 遼寧中醫藥大學學報,2007,9(6): 140.

[14] 牛玉華. 玉屏風散聯合左西替利嗪治療慢性蕁麻疹 64 例療效觀察[J]. 皮膚病與性病,2015,37(5): 300-301.

[15] 范宏生. 地氯雷他定聯合玉屏風散加味方治療慢性蕁麻疹患者的療效觀察[J]. 中國民康醫學,2015,27(6): 90-103.

[16] 謝世松. 加味玉屏風散合左西替利嗪治療慢性蕁麻疹療效觀察[J]. 廣西中醫學院學報,2011,14(2): 34-35.

[17] 謝水根, 王尚昆, 吳永生. 氯他定聯合玉屏風散加味治療慢性蕁麻疹臨床療效觀察[J]. 中西醫結合研究,2011,3(6): 288-290.

[18] 趙明月. 依巴斯汀與玉屏風散加味治療慢性蕁麻疹44例的臨床效果探析[J]. 世界最新醫學信息文摘,2016,16(94): 171.

[19] 鄧翠榮, 張鵬, 陳紅路, 等. 加用玉屏風散對血清總IgE值升高的慢性蕁麻疹患者的療效觀察[J]. 廣西中醫藥,2004,27(1): 9-10.

[20] 鄭華生, 林旸, 蔡鑾端. 玉屏風散加味聯合左西替利嗪治療慢性蕁麻疹及對患者血清IgE和ECP的影響[J]. 中國醫藥指南,2011,9(20):196-197.

[21] 馬曉敏, 李河山. 咪唑斯汀聯合玉屏風散治療慢性蕁麻疹的療效觀察[J]. 醫學研究與教育,2013,30(6): 58-60.