延胡索酸酯治療銀屑病研究進展

曾菁莘 張麗丹 劉煒鈺 羅 權

銀屑病是一種表皮增殖過速伴角化不全的慢性炎癥性皮膚病，由多種免疫細胞和細胞因子介導參與，其發病機制至今尚未完全明確，研究發現可能與Th1、Th2、Th17、調節性T細胞(Treg)、Th22細胞及Th9細胞的異常活化并釋放大量細胞因子有關[1]。延胡索酸酯(fumaric acid esters,FAE)又名富馬酸酯，反丁烯二酸鹽,是一種具有多效免疫調節功能的小分子復合物，由富馬酸二甲酯(dimethylfumarate, DMF)和三乙基氫鹽富馬酸混合物(ethyl hydrogen fumarate，EHF)組成。富馬酸二甲酯(dimethyl fumarate,DMF)是FAE中的主要活性成分,可通過免疫調節而改善銀屑病，其作為一種前體藥物，進入體內后可迅速代謝為富馬酸單乙酯(monoethyl-fumarate，MMF)和GS-DMS (S-(1,2-dimethoxycarbonylethyl)glutathione)，GS-DMS是DMF與谷胱甘肽(glutathione ，GSH)快速發生Michael加成反應所形成的復合物[2]。

FAE已獲準在德國和荷蘭作為一線藥物用于中、重度銀屑病的治療[3]。近年來由于其良好的療效性與耐受性，國際上有關FAE治療銀屑病的報道日益增多，目前其單一成分DMF正在美國進行III期實驗并已獲得初步結果。鑒于國內對該藥尚未展開廣泛治療，遂本文就延胡索酸酯治療銀屑病的機制及其應用進展進行相關綜述以供參考。

1 延胡索酸酯的免疫調節及在不同細胞中的作用機制

1.1 T細胞 在延胡索酸酯治療銀屑病的過程中，淋巴細胞減少是一個普遍存在的不良反應，這與延胡索酸酯的藥理作用是密不可分的。該藥致使外周血中CD4+和CD8+細胞減少，即導致銀屑病中T淋巴細胞的下降，其中最有可能的原因就是DMF介導細胞中谷胱甘肽(GSH)消耗從而導致了T細胞的凋亡[4]。在治療過程中，延胡索酸酯主要通過調節銀屑病的主要致病因子水平來發揮作用，其可抑制Th1型細胞因子(TNF-a,IFN-γ)的表達，促進Th2型細胞因子(IL-4，IL-5)的上調[5],以及TH17型細胞因子(IL-17,IL-22, 粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF))的下調[6]。研究表明，DMF可抑制T細胞NF-kB的核轉位導致非casepase-1/3活化依賴的細胞凋亡，同時DMF介導抗凋亡分子Bcl-2的表達下降也促使T細胞水平下調[7]。

1.2 樹突狀細胞(DC) 樹突細胞作為T細胞初始活化過程中關鍵的抗原提呈細胞，也是延胡索酸酯重要的靶細胞之一。Ghoreschi[5]等研究表明，用DMF處理人和鼠的樹突狀細胞可誘導一種II型樹突狀細胞，該細胞中的抗炎因子IL-10的顯著增高而IL-12和IL-23的生成卻受抑制。 DMF耗竭胞內GSH誘導II型樹突狀細胞生成經由兩條信號通路：①誘導應激蛋白血紅素加氧酶(hemoxygenase,HO-1)的生成致IL-23表達降低；②降低了STAT1的磷酸化而抑制IL-12的表達[8]。

1.3 角質形成細胞(KC) KC的過度增殖和角化不全是銀屑病主要的炎性表現之一。體外研究表明，用DMF處理KC可以抑制CXCL1, CXCL8,CXCL9, CXCL10, CXCL11等趨化因子的表達，從而控制炎癥反應的發生[9]。此外，Sebok等[10]發現DMF還可抑制角質形成細胞產生的Th1型細胞因子IL-2和IFN-γ，促進Th2型細胞因子IL-10分泌，其中由IFN-γ誘導的內皮細胞黏附因子(ICAM-1)和人類白細胞抗原( HLA-DR)的表達均出現下調。Peng等[11]也報道了在原代角質形成細胞中，DMF可以抑制IL-1β介導的促分裂原應力激活蛋白激酶1(mitogen and stress-activated protein kinase 1, MSK-1)的活性，并且因此抑制磷酸化和NF-κB的核內轉錄，其還可通過增加核內磷酸化的腫瘤壞死因子p53和磷酸化的c-jun來抑制巨噬細胞移動抑制因子(Macrophage migration inhibitory factor,MIF)介導的角質形成細胞過度增殖。

1.4 內皮細胞 銀屑病患者的內皮表面含有大量的黏附分子，如ICAM-1，VCAM-1以及E-選擇素等， DMF可以通過抑制上述粘附分子從而減少炎性細胞的聚集[12]。血管生成是銀屑病的主要發病機制之一，血管內皮生長因子(VEGF)是血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，可在體內誘導血管生成，其中VEGF2是血管生成和有絲分裂過程主要的VEGF信號轉導受體。研究表明DMF可通過抑制內皮細胞中VEGFR2的表達從而起到抗血管生成的作用[13]。

1.5 中性粒細胞 中性粒細胞在炎癥性疾病中有至關重要的作用，銀屑病皮損中有大量中性粒細胞浸潤，既往研究也發現銀屑病皮損及外周血中中性粒細胞活化產物明顯升高[14]。中性粒細胞通過向細胞外釋放出核內物質形成一種細胞外網絡(neutrophil extracellular trap,NET) 的方式來殺滅病原微生物,研究表明NET可通過釋放IL-17促進銀屑病的發生[15]。Hoffmann等[16]近期研究發現DMF通過特異性刺激，GSH和活性氧(reactive oxygen species,ROS)依賴的方式減少NET的形成，這意味著FAE可通過調節NET的生成而實現在銀屑病治療中的應用。

2 FAE治療銀屑病的臨床發展史

上個世紀五十年代末期，德國化學家Schweckendiek首次將FAE用于銀屑病的治療并取得成功。但由于其療效及副作用的不確切性，該藥一直未以正式渠道引入市場。直到80年代中期在較大的患者需求下該藥才再次引起了皮膚科醫生的關注，并在上世紀90年代早期發表了該藥的第一個隨機對照實驗，隨后1994年德國FDA正式以Fumaderm?命名該藥投入臨床使用，按每片包含30 mg DMF和120 mg DMF分為Fumaderm? intial和Fumaderm?，并在德語國家作為銀屑病的一線治療藥物[17,18]。此后，為了使該藥在國際上推廣和應用，各國科學家做了大量的臨床實驗以證明該藥的療效性和安全性，以期得出一個最佳治療方案。

2009年歐洲銀屑病指南顯示，50%～70%的中至重度慢性斑塊狀銀屑病患者在接受為期9周的標準化治療(表1)后獲得了PASI75的緩解效應，若與局部治療聯合應用還可增強治療效果，指南強調該藥在臨床應用中應采取逐級加量的治療標準以提高患者的耐受性，根據治療反應和可能的不良反應調整個體用量，Fumaderm?的最高推薦劑量為1.2 g/d(相當于720 mg DMF,六片Fumaderm?)，不是所有病人都需要這個劑量達到療效，大部分患者使用2～4片/d維持治療即可。治療過程中如有需要可及時中斷用藥，無需擔心任何反跳現象的出現[18]。

表1 FAE常規治療方案[19]

在此之后醫學科研工作者們又經過大量的臨床實驗分析以求證FAE的療效性。Balak等[19]通過分析7個高質量的RCT研究共449例患者治療12～16周后得出，試驗組平均PASI指數降低42%～65%，明顯高于安慰劑組。同時部分病人的關節疼痛及瘙癢癥狀均得以改善。45%～87%的患者有皮膚潮紅等輕微不良反應的表現，但在治療中斷后均未發現明顯后遺癥。Atwan等[20]的研究中共納入6個RCT研究共544例患者，其中5個研究均顯示FAE治療有效,經過綜合分析數據得出FAE組64%的患者在治療12～16周之后均得到了PASI50的緩解效應，不過FAE組中有76%的患者都出現了皮膚潮紅等輕微副反應，遠高于安慰劑組中16%的患者。此外，Inzinger等[21]通過回顧性分析200例FAE對比72例甲氨喋呤(MTX)治療中重度銀屑病患者得出，FAE治療銀屑病的功效和甲氨喋呤(MTX)有明顯的相似之處。除單一用藥之外，FAE的聯合用藥也一直是臨床關注的重點，Wilsmann-Theis等[22]通過分析17例臨床聯合用藥治療斑塊型銀屑病的病例得出，FAE聯合傳統藥物和生物制劑用于中重度銀屑病以及銀屑病關節炎的療效優于單獨用藥，但需要嚴格檢測易致不良反應的各方面指標。

目前尚沒有已知的與FAE相互作用的藥物，但FAE存在腎功能損害，因此要避免與腎毒性藥物合用。在2015年的歐洲銀屑病指南[3]中不建議將英夫利昔單抗，甲氨蝶呤，優特克單抗聯合FAE使用，但主張FAE與卡泊三醇等外用制劑聯合使用，所以FAEs的聯合治療有待進一步長遠的觀察。在該指南中已達成將FAEs列為長期系統用藥的共識，同時還強化了延胡索酸酯作為誘導治療以及緩慢增量治療方案的共識[3],充分肯定了延胡索酸酯治療銀屑病的療效性。

3 FAE治療銀屑病的安全性與耐受性

3.1 胃腸道癥狀和皮膚潮紅 60%的銀屑病患者通過FAE治療后可出現胃腸道的不良反應，且多發生于治療的前幾周。皮膚潮紅常表現為燥熱，臉紅以及頭痛，在治療初期通常持續數分鐘到數小時不等[18]。指南表示這些不良反應十分常見，如果治療過程中采取逐級加量法服藥將更加有助于患者對不良反應的耐受，一旦銀屑病皮損有所減輕，可將劑量降低至維持劑量以減輕副反應的發生[3]。

3.2 全血計數的改變 白細胞減少，淋巴細胞減少以及嗜酸粒細胞增多都可在FAE的治療過程中出現[16]，此外研究表明該藥在治療過程中可能導致進行性多灶性白質腦病(Progressiv Multifocal Leukoencephalopathy,PML)[23]。在全血計數改變中最常見的便是淋巴細胞的減少，在FAE的治療過程中建議每4周檢查一次全血計數：如果淋巴細胞計數低于700/μL，則劑量應該減半，倘若在四周后的下一次隨訪中淋巴細胞計數依然低于該值，必須中斷治療，若不中斷，則不排除有進行性多灶性白質腦病(Progressiv Multifocal Leukoencephalopathy,PML)的風險[24]。嗜酸性粒細胞增多通常出現在治療的4～10周，多表現為自限性所以幾乎不需要中斷治療，但如若白細胞計數低于3000μL則應立即停藥，指南也不建議FAE與英夫利昔單抗聯用，以免增加免疫抑制及淋巴細胞減少的風險[3]。

3.3 腎毒性 通常情況下腎毒性被認為是FAE治療過程中的稀有事件，但近年來蛋白尿[25]，鏡下血尿[26]以及近端小管損傷[27]等案例被相繼報導在該藥的治療過程中,Ismail等[28]在回顧性研究中也曾記錄了一例由于血肌酐升高而中斷治療的病例。上述癥狀在治療中斷后都具有可逆性，歐洲指南建議在治療前和治療初半年的每個月都應該進行腎功能測試，根據臨床標志以及風險因素決定是否進行后續測試。同時指南也表明以低劑量開始服藥并逐級加量也有助于減少腎毒性[18]。

3.4 肝毒性 在FAE治療的患者中，極少數病例出現了孤立的谷丙轉氨酶或膽紅素的升高，即使出現也具有自限性且隨劑量降低而恢復[29]。雖然目前尚無任何病例報導在FAE的治療過程中出現肝損傷，但在治療過程中仍建議嚴格檢測肝功能以排除相關疾病的發生。

4 結語

銀屑病作為一種慢性炎癥性疾病，長期治療過程中的療效性和安全性是其藥物選擇最主要的考慮因素之一。FAE已經系統使用了近30年，并在2015年歐洲銀屑病指南[3]許可為銀屑病系統治療的長期用藥，雖然存在一些藥物伴隨的不良反應，但只要嚴格按照標準化方案治療(圖一)，在臨床中采取逐級加量的治療方案且最高不超過每日6片Fumaderm?的劑量，治療過程中嚴格監測空腹血糖，肝功能，血肌酐，尿常規等，在必要時停藥，FAE仍可認為是安全有效的治療手段之一，特別是為不能耐受其他抗銀藥的患者打開了一扇新的大門。隨著FAE在臨床中的使用漸入佳境，有學者還認為，當FAE結合其他藥物一起治療時，或許可因劑量減少而減輕毒副作用[30],所以FAE的聯合用藥療效也將成為未來銀屑病頗具前景的研究方向之一。總體來說，FAE在目前已有的臨床應用中都是安全有效的，而且其不良反應具有可逆性，耐受性強，應用面廣等優點都表明FAE在銀屑病未來的治療中具有廣闊的發展前景。

[1] Parisi R, Symmons DP, Griffiths CE, et al. Global epidemiology of psoriasis:a systematic review of incidence and prevalence[J]. J Invest Dermatol,2013,133(2):377-385.

[2] Helwa I, Patel R, Karempelis P, et al. The Antipsoriatic agent monomethyl fumarate has antiproliferative, prodifferentiative, and anti-inflammatory effects on keratinocytes[J]. J Pharmacol Exp Ther,2014,352(1):90-97.

[3] Nast A, Gisondi P, Ormerod AD, et al. European S3-Guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris - Update 2015 - Short version - EDF in cooperation with EADV and IPC[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol,2015,29(12):2277-2294.

[4] Brennan MS, Matos MF, Li B, et al. Dimethyl fumarate and monoethyl fumarate exhibit differential effects on KEAP1, NRF2 activation, and glutathione depletion in vitro[J]. PLoS One,2015,10(3): e0120254.

[5] Ghoreschi K, Brück J, Kellerer C, et al. Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type II dendritic cells[J]. J Exp Med,2011,208(11):2291-2303.

[6] Tahvili S, Zandieh B, Amirghofran Z. The effect of dimethyl fumarate on gene expression and the level of cytokines related to different T helper cell subsets in peripheral blood mononuclear cells of patients with psoriasis[J]. Inter J Dematol,2015,54(7):e254-e260.

[7] Tsubaki M, Ogawa N, Takeda T, et al. Dimethyl fumarate induces apoptosis of hematopoietic tumor cells via inhibition of NF-κB nuclear translocation and down-regulation of Bcl-xL and XIAP[J]. Biomed Pharmacother,2014,68(8):999-1005.

[8] Hoffmann C, Dietrich M, Herrmann AK, et al. Dimethyl fumarate induces glutathione recycling by upregulation of glutathione reductase[J]. Oxid Med Cell Longev,2017,6093903.

[9] Stoof T J, Flier J, Sampat S, et al. The antipsoriatic drug dimethylfumarate strongly suppresses chemokine production in human keratinocytes and peripheral blood mononuclear cells[J]. Br J Dermatol,2001,144(6):1114-1120.

[10] Sebok B, Bonnekoh B, Vetter R, et al. The antipsoriatic dimethyl-fumarate suppresses interferon--induced ICAM-1 and HLA-DR expression on hyperproliferative keratinocytes. Quantification by a culture plate-directed APAAP-ELISA technique[J]. Eur J Dermatol,1998,8(1):29-32.

[11] Peng H, Guerau-De-Arellano M, Mehta VB, et al. Dimethyl fumarate inhibits dendritic cell maturation via nuclear factor κB (NF-κB) and extracellular signal-regulated kinase 1 and 2 (ERK1/2) and mitogen stress-activated kinase 1 (MSK1) signaling[J]. J Biol Chem,2012,287(33):28017-28026.

[12] García-Caballero M, Marí-Beffa M, Medina M, et al. Dimethylfumarate inhibits angiogenesis in vitroand in vivo: a possible role for its antipsoriatic effect?[J]. J Invest Dermatol,2011,131(6):1347-1355.

[13] Msner M, Doll M, Hrgovic I, et al. Suppression of VEGFR2 expression in human endothelial cells by dimethylfumarate treatment: evidence for anti-angiogenic action[J]. J Invest Dermatol,2011,131(6):1356-1364.

[14] Vestergaard C, Deleuran M. Chronic spontaneous urticaria: latest developments in aetiology, diagnosis and therapy[J]. Ther Adv Chronic Dis,2015,6(6):304-313.

[15] Lin AM, Rubin CJ, Khandpur R, et al. Mast cells and neutrophils release IL-17 through extracellular trap formation in psoriasis[J]. J Immunol,2011,187(1):490-500.

[16] Hoffmann JHO, Schaekel K, Hartl D, et al. Dimethyl fumarate modulates neutrophil extracellular trap formation in a glutathione and superoxide-dependent manner[J]. Br J Dermatol,2018,178(1):207-214.

[17] Meissner M, Valesky EM, Kippenberger S, et al. Dimethyl fumarate - only an anti-psoriatic medication?[J]. J Dtsch Dermatol Ges,2012,10(11):793-801.

[18] Pathirana D, Ormerod AD, Saiag P, et al. European S3‐Guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol,2009,23:1-70.

[19] Balak DM, Fallah AS, Hajdarbegovic E, et al. Efficacy, effectiveness and safety of fumaric acid esters in the treatment of psoriasis: a systematic review of randomized and observational studies[J]. Br J Dermatol,2016,175(2):250-262.

[20] Atwan A, Ingram JR, Abbott R, et al. Oral fumaric acid esters for psoriasis: abridged Cochrane systematic review including GRADE assessments[J]. Br J Dermatol,2016,175(5):873-881.

[21] Inzinger M, Weger W, Heschl B, et al. Methotrexate vs. fumaric acid esters in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: data registry report on the efficacy under daily life conditions[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol,2012,27(7):861-866.

[22] Wilsmann-Theis D, Frambach Y, Philipp S, et al. Systemic antipsoriatic combination therapy with fumaric acid esters for plaque-type psoriasis: report on 17 cases[J]. Dermatology,2015,230(2):119-127.

[23] Van Oosten BW, Killestein J, Barkhof F et al. PML in a patient treated with dimethylfumarate from a compounding pharmacy[J]. N Engl J Med,2013,368(17):1658-1659.

[24] Berkovich R, Weiner LP. Effects of dimethyl fumarate on lymphocyte subsets[J]. Mult Scler Relat Disord,2015,4(4):339-341.

[25] Ogilvie S, Lewis Jones S, Dawe R, et al. Proteinuria with fumaric acid ester treatment for psoriasis[J]. Clin Exp Dermatol,2011,36(6):632-634.

[26] Sladden MJ, Osborne JE, Hutchinson PE. Fumaric acid esters for severe psoriasis: the Leicestershire experience[J]. Br J Dermatol,2006,155(4):841-865.

[27] Reid C, Holian J, Kane D, et al. De Toni-Fanconi syndrome secondary to fumaric acid esters[J]. Br Journal Dermatol,2013,169:24.

[28] Ismail N, Collins P, Rogers S, et al. Drug survival of fumaric acid esters for psoriasis: a retrospective study[J]. Br J Dermatol,2014,171(2):397-402.

[29] Harries MJ, Chalmers RJG, Griffiths CEM. Fumaric acid esters for severe psoriasis: a retrospective review of 58 cases[J]. Br J Dermatol,2005,153(3):549-551.

[30] Wu Y, Mills D, Bala M. Psoriasis: cardiovascular risk factors and other disease comorbidities[J]. J Drugs Dermatol,2008,7(4):373-377.