中西醫結合治療特發性膜性腎病30例臨床觀察

1.山東中醫藥大學附屬醫院腎病科，山東 濟南 250011；2.山東中醫藥大學第二附屬醫院血液透析科，山東 濟南 250001

膜性腎病(Membranous Nephropathy,MN)是成人常見的腎小球疾病，多數表現為腎病綜合征，其病理特點為腎小球上皮下免疫復合物沉積、腎小球基底膜增厚，不伴有明顯的炎癥反應[1]。原因不明者稱為特發性膜性腎病(Idiopathic Menbranuous Nephropathy,IMN)。IMN發病率逐年增高，研究顯示膜性腎病患者大約占原發性腎病綜合征患者的22%～26%[2]，其中青年患者居多，近5年發病率有明顯上升趨勢[3]。血栓、栓塞性疾病是常見的并發癥，嚴重影響疾病的預后，積極抗凝是治療IMN的重要環節，低分子肝素、華法林、阿司匹林等是常用的抗凝藥物，頻繁的化驗檢測凝血指標，以及長期用藥帶來的出血風險，給臨床應用帶來了困難[4]。筆者臨床在西醫治療基礎上應用補陽還五湯加味治療IMN，取得一定療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2017年6月在我院腎病科收治的IMN(氣虛血瘀證)患者，收集病例資料完整的病例共60例，隨機分為對照組和試驗組各30例。對照組中男性17名，女性13名；年齡30～65歲，平均(47.36±6.72)歲；病程2～26月，平均(9.21±3.85)月。試驗組中男性18名，女性12名；年齡29～67歲，平均年齡(48.27±5.46)；病程3～25月，平均(8.90±4.01)月。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準：參照王海燕主編《腎臟病學》第3版[5]制定。臨床表現為腎病綜合征(①尿蛋白大于3.5g/d；②血漿白蛋白低于30g/L；③水腫；④血脂升高。其中①②兩項必須具備)。病理表現：Ⅰ期：GBM外側的上皮細胞下有小塊散在的免疫復合物型電子致密物沉積，GBM無明顯增厚。Ⅱ期：GBM外側的上皮細胞下有較大塊的電子致密物沉積，GBM彌漫增厚。Ⅲ期：GBM內大量電子致密物沉積，多呈現彌漫不規則增厚。中醫診斷標準：參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]擬定氣虛血瘀證診斷標準。氣虛證表現：倦怠乏力，少氣懶言，食少納呆，易感冒，腰膝酸痛，脘腹脹滿，大便溏，舌淡有齒痕，脈沉細。血瘀證表現：面色晦暗，肌膚甲錯，舌質紫暗或有瘀點瘀斑、脈澀或細澀。具備氣虛證2和血瘀證1項即可診斷。

1.3 納入與排除標準 納入標準：腎活檢病理確診為膜性腎病(Ⅰ-Ⅱ期)；24 h尿蛋白定量>3.5 g，血清白蛋白<30 g/L；腎功能正常(血肌酐<104 μmol/L)；未應用激素及細胞毒藥物；患者依從性好，并簽署知情同意書。排除標準 各種繼發性膜性腎病，合并感染、嚴重低蛋白血癥(白蛋白<20 g/L)、糖尿病、妊娠等。

1.4 治療方法 基礎治療：兩組患者均給予基礎治療。包括：低鹽低脂飲食，保證足夠的熱量；口服纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20040217)80 mg/d，血壓不達標者加苯磺酸氨氯地平(絡活喜，輝瑞制藥有限公司，國藥準字H10950224)5 mg/d；對癥口服呋塞米片(天津力生制藥股份有限公司，國藥準字 H12020163)20 mg/d；口服辛伐他汀(杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字H19990366)40 mg/d。對照組：在基礎治療的基礎上口服阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20171021)100 mg/d。試驗組：在基礎治療的基礎上給予補陽還五湯加味免煎顆粒(山東中醫藥大學附屬醫院門診及病房藥房)，每日1劑，分早晚2次服用。藥物組成：生黃芪60 g，白術15 g，防風9 g，當歸12 g，川芎9 g，赤芍12 g，紅花10 g，地龍9 g，水蛭3 g，山藥15 g，山萸肉12 g，芡實30 g，金櫻子15 g，王不留行15 g，車前子15 g。兩組療程均為8周。

1.5 檢測指標 分別于治療前和治療結束時檢測下列指標。檢測24 h尿蛋白定量(U-TP)，血小板(PLT)，血漿白蛋白(ALB)，纖維蛋白原 (FIB)，D-二聚體(D-D)，凝血酶原時間(PT)，部分活化凝血酶原時間(APTT)。

2 結果

2.1 兩組治療前后U-TP、ALB、PLT比較 兩組治療前U-TP、ALB、PLT比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療前后PLT比較無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后尿蛋白均明顯下降，血白蛋白均明顯上升，與治療前比較有統計學意義(P<0.05)，兩組治療后比較，試驗組明顯優于對照組(P<0.05)。見表1。

組別例數U-TP/g/24 hALB/gLPLT/×109/L對照組治療前303.81±0.8227.62±1.31301.77±44.92治療后303.85±0.68?30.18±1.15?257.13±38.77試驗組治療前303.75±0.6728.03±1.28307.90±46.07治療后302.08±0.47?△32.48±2.26?△288.33±48.12

注：與同組治療前比較,*P<0.05；與對照組治療后比較,△P<0.05。

2.2 兩組治療前后APTT、PT、D-D、FIB比較 兩組治療前APTT、PT、D-D、FIB比較無統計學意義(P>0.05)。兩組治療前后APTT、PT比較無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后D-D、FIB均明顯降低，與治療前比較有統計學意義(P<0.05)，兩組治療后D-D、FIB比較無統計學意義(P>0.05)。見表2。

組別例數APTT/sPT/sD-D/ug/LFIB/g/L對照組治療前3035.96±3.5212.24±0.421.66±0.285.48±0.85治療后3036.82±3.3412.12±0.62 0.59±0.23? 3.84±0.68?試驗組治療前3036.45±3.2111.92±0.691.58±0.325.32±0.75治療后3035.11±2.7411.73±0.68 0.52±0.25? 3.57±0.66?

注:與同組治療前比較，*P<0.05。

3 討論

慢性腎臟病患者體內存在著不同程度的高凝狀態，其中膜性腎病的凝血指標明顯高于其它病理類型，易并發血栓栓塞性疾病，有研究[7]證明，表現為腎病綜合征的IMN患者血栓栓塞癥發生率高達36%。導致高凝的原因很多，如低蛋白血癥、高脂血癥等導致的血液粘稠度增加，機體凝血、纖溶系統的紊亂以及血小板活化和功能的異常。臨床研究提示，慢性腎臟病的高凝狀態與腎臟病變的嚴重程度相關，隨著腎小球濾過率的下降，患者體內D-二聚體、纖維蛋白單體含量、內皮素等凝血指標成逐漸升高趨勢[8-9]。高凝狀態不僅導致血栓栓塞性疾病的發生，還加速腎小球內微循環障礙，促進腎小球硬化和腎間質纖維化[10]。合理抗凝不僅能有效防治血栓性并發癥，也能改善疾病的預后。

阿司匹林是前列腺素環氧合酶抑制劑，通過抑制血小板內血栓素A2的生物合成，抑制血小板的聚集，是預防血栓性疾病的常用藥物，廣泛用于IMN的院外長期抗凝治療[4]。有研究[11]證明IMN血清白蛋白低于20～30g/L 之間的患者，給予阿司匹林抗凝，能有效預防血栓性疾病。阿司匹林屬于非甾體類藥物，研究證明其引起的藥物不良反應位居前列，以皮疹和肝功能損害最為常見，其次是消化道癥狀[12]，而最嚴重的是胃潰瘍出血[13]。此外，長期用藥的患者可出現不同程度的“阿司匹林抵抗”，致不能有效預防血栓的發生[14]。總之，阿司匹林預防血栓存在諸多風險，其療效亦存在相對不確定性，從中醫中藥中探索療效可靠、副作用小的抗凝藥物，成為臨床亟待解決的問題。

特發性膜性腎病屬中醫學“水腫”范疇，主要是由于先天稟賦不足，加之后天飲食勞倦失養，致肺脾腎虧虛，不能正常運化、代謝水濕，導致體內水液潴留。脾腎虧虛，不能固攝精微物質，使精微外泄，出現蛋白尿。正氣虧虛，衛外不固，則易于感冒，致疾病頻繁復發，纏綿難愈。氣為血之帥，氣虛無力推動血行，加之久病入絡，出現脈絡瘀阻。“血不利則為水”，瘀血使水腫加重，濕瘀并行，膠著于體內，進一步阻礙氣血運行，加重血瘀。因此，脾腎氣血虧虛，水濕瘀血互結是IMN的基本病機，氣虛血瘀證是最常見的證型。免疫復合物型電子致密物沿腎小球基底膜(GBM)呈顆粒狀、彌漫性沉積，GBM增厚是膜性腎病特征性的病理改變[15]。筆者結合臨床觀察發現電子致密物的沉積和GBM的增厚的程度與血瘀證密切相關，因此將其列為血瘀證的主證。將宏觀辨證與微觀辨證緊密結合，重用活血化瘀通絡藥物來治療IMN。

補陽還五湯出自清代王清任的《醫林改錯》，是補氣活血的代表方，臨床常用于血栓栓塞性疾病的治療及預防，有學者對其抗凝血機制進行了研究，證明補陽還五湯復方及其單味藥都有良好的抗血小板聚集的作用[16]。筆者結合IMN的疾病特點，使用補陽還五湯加味治療，方中重用黃芪，大補元氣，氣旺以促血行，祛瘀而不傷正，又能助活血藥物之力；其二，重用活血化瘀藥物，尤其應用地龍、水蛭蟲類藥物，加強活血通絡的作用；其三，酌加補腎固澀藥物，以減少尿蛋白。通過臨床觀察證明加味補陽還五湯的抗凝效果與阿司匹林相當，不增加出血的風險，既能益氣活血利水，又能補腎固澀，標本同治，減少尿蛋白，促進疾病緩解。但是本研究樣本量較小，隨訪時間較短，亟待更大樣本、長療程的臨床觀察。

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