肺泡蛋白沉著癥并發胞內分枝桿菌感染一例

林劍東 黃梅萍 阮琰 鄭秀霞 陳曉紅

肺泡蛋白沉著癥(pulmonary alveolar proteinosis，PAP) 是一種病因不明的肺部彌漫性病變，以肺泡和細支氣管腔內充滿細顆粒狀蛋白性物質為特征的一種少見病[1]。非結核分枝桿菌肺病是非結核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)引起的肺部感染，發病率呈明顯上升趨勢[2]。國內文獻有PAP并發肺結核的相關報道[3]，但PAP并發NTM肺病國內外罕見報道，現將1例PAP并發胞內分枝桿菌感染報道如下，并結合文獻分析以提高對該病的認識。

臨床資料

患者，男，30歲。因“咳嗽、咳痰1個月，氣促15 d”于2017年8月5日收住福建省福州肺科醫院。患者1個月前出現咳嗽咳痰，伴少量白色黏痰，偶有少量血絲痰，無畏寒、發熱、盜汗、乏力等癥狀，未診治。15 d前患者自感活動后氣促，爬斜坡時明顯，夜間可平臥，于杭州某診所進行抗感染治療約7 d，未見改善。3 d前于杭州市第三人民醫院門診行胸部CT檢查，可見雙肺彌漫性感染性病變，左下肺厚壁空洞，予以“阿莫西林、雙氯西林、利巴韋林”治療3 d(具體劑量不詳)，咳嗽有所改善，氣促未見好轉，食欲欠佳，遂來我院就診。患者既往體健，否認高血壓、糖尿病、哮喘、傳染病等病史，否認結核病患者密切接觸史，否認吸毒史，否認粉塵接觸史。吸煙10年(1包/d)，飲啤酒10年(2～3瓶/d)。

入院體格檢查：體溫36.7 ℃，脈搏 96次/min，呼吸頻率22次/min，血壓120/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；意識清楚，口唇無發紺，全身皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結未觸及明顯腫大；頸軟、無抵抗、頸靜脈無怒張，雙鎖骨上區可觸及腫大淋巴結，余淺表淋巴結未觸及腫大；氣管居中，雙下肺呼吸音弱，可聞及細濕性啰音；心率96次/min，律齊，心臟各瓣膜聽診區未聞及明顯病理性雜音；腹部柔軟，全腹無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未捫及，移動性濁音陰性；雙下肢無水腫，病理征陰性，余未見異常。

入院當日實驗室檢查異常指標(括號內為參考值)：白細胞計數(WBC)2.94×109/L(3.5～9.5×109/L)；酸堿度(pH)7.44(7.35～7.45)；氧分壓(PO2) 72.2 mm Hg(80～100 mm Hg)；二氧化碳分壓(PCO2) 29.9 mm Hg (35～45 mm Hg)。癌抗原125(CA125)146.1 kU/L(≤35 kU/L)、CA153 83.84 kU/L(≤25 kU/L)；神經元特異性烯醇化酶(NSE)19.01 ng/ml(電化學發光法：≤16.3 μg/L)、球蛋白(GLB)40.3 g/L(20.0～40.0 g/L)、白蛋白/球蛋白(A/G)1.02(1.20～2.40)、尿素氮(UREA)2.01 mmol/L(2.9～8.2 mmol/L)、總膽固醇(CHOL)3.15 mmol/L(3.35～5.72 mmol/L)、載脂蛋白A(Apo-A1)0.8 g/L(1.0～1.6 g/L)、乳酸脫氫酶(LDH)325 U/L(115～220 U/L)、腺苷脫氨酶(ADA)25 U/L(4～24 U/L)；肝功能、血糖、乙型病毒性肝炎抗原抗體、HIV及其他指標均正常。根據病史、體征、外院CT片及以上檢查，入院診斷初步考慮：感染性疾病性質不明(細菌性、病毒性、霉菌性)；肺結核待除外；可疑間質性肺炎；血管炎性疾病不排除。治療上暫予止咳(依巴斯汀片10 mg/次， 1次/d)、化痰(桉檸蒎腸溶軟膠囊0.3 g/次， 3次/d)、平喘(多索茶堿片0.2 g/次， 2次/d)等口服藥物對癥處理。

圖1～4 患者，男，30歲。PAP并發胞內分枝桿菌感染。胸部高分辨率CT(HRCT)檢查(2017-08-08，仰臥位)。圖1為肺窗，可見雙肺斑片狀及片狀實變影，下葉為甚，左肺下葉片狀影內見空洞，未見液平面。雙肺胸膜下可見磨玻璃狀影，部分與正常肺組織分界清晰，可見小葉間隔增厚。圖2為肺窗，可見右肺斑片狀及片狀實變影，下葉為甚，右肺下葉病灶內見少許支氣管充氣征。雙肺可見磨玻璃狀影、小葉間隔增厚。圖3為縱隔窗， CT增強掃描顯示左肺下葉病灶明顯強化，內見空洞，邊緣光滑。圖4為縱隔窗，CT增強掃描可見右肺下葉病灶呈明顯強化，內見不規則小空洞 圖5 同一患者。PAS染色(2017-08-31)陽性(×200)，可見肺泡腔內粉染的無定形物質 圖6 同一患者。PAS染色。左肺下葉后基底段TBLB(2017-08-31，×200)肺泡腔內可見粉染無定形物質，見少量膽固醇結晶，肺間質內見少量淋巴細胞浸潤 圖7 同一患者。PAS染色。左肺下葉后基底段TBLB(2017-08-31，×400)肺間質內見淋巴細胞浸潤，小灶性肉芽腫形成 圖8，9 同一患者。胸部HRCT掃描(2018-01-23)，均為肺窗。圖8可見左肺下葉片狀影，內見空洞，雙肺可見磨玻璃狀影，與圖1同一層面對比，雙肺下葉病灶較前吸收，余大致相仿。圖9可見右肺下葉片狀影，內見多發小空洞，雙肺可見磨玻璃狀影，與圖2同一層面對比，右肺下葉病灶較前吸收，雙肺磨玻璃狀影部分吸收、部分密度略增濃

入院后完善各項檢查，包括支氣管鏡，肺組織穿刺術，痰致病菌、結核分枝桿菌、真菌等培養，血免疫抗體，抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)等檢查。痰結核分枝桿菌涂片6次均為陰性，痰致病菌培養未發現致病菌，痰TB-DNA陰性，血清結核抗體陰性。胸部高分辨率CT(HRCT)增強掃描(2017-08-08)：可見雙肺廣泛分布的磨玻璃狀影，以胸膜下多見；可見小葉間隔增厚；雙肺下葉另見片狀密度增高影，內見空洞及支氣管充氣征；雙肺胸膜下見局限性透亮影；氣管及支氣管通暢；縱隔內見淋巴結影，部分腫大，增強掃描可見強化；雙側未見胸腔積液征(圖1～4)；平掃CT值為25～36 HU，增強掃描呈明顯強化，動脈期CT值為68～95 HU，實質期CT值為71～84 HU。8月9日巨細胞病毒DNA測定(熒光定量PCR，儀器:ABI7500)<1000 IU/ml(參考值<1000 IU/ml)。腹部B超檢查：顯示左腎囊腫，腹腔及胰周、雙腎上腺區未見異常；頸部B超檢查：顯示雙鎖骨上區淋巴結腫大。肺功能檢查為彌散功能中度減退，限制性通氣功能障礙。8月10日痰分枝桿菌耐藥位點檢測為分枝桿菌屬； 同日行CT引導下經皮右下肺肺穿刺術，病理組織活檢報告(2017-08-15)為肉芽腫性病變，結核病待除外。痰培養(2017-08-16)、穿刺液培養(2017-08-18)結果均為NTM陽性，痰標本菌種鑒定(2017-08-22)為胞內分枝桿菌。穿刺液(2017-08-18)、痰(2017-08-23)真菌培養結果均陰性。8月23日患者仍咳嗽、咳痰，上斜坡仍氣促，癥狀無改善，請結核科會診，診斷為NTM肺病；給予抗NTM治療[丁胺卡那(0.4 g/次，1次/d)靜脈點滴，療程3個月；莫西沙星(0.4 g/次，1次/d)、克拉霉素(0.5 g/次，2次/d)、利福平(0.6 g/次，1次/d)、乙胺丁醇(1.0 g/次，1次/d)口服，療程24個月]。

8月25日行胸部CT復查，可見雙肺下葉病灶增多變實，余大致與8月10日CT檢查所見相仿。CT診斷考慮NTM肺病，不排除并發PAP。同日復查血常規正常。8月28日患者癥狀仍無明顯改善，纖維支氣管鏡檢查，可見雙側各葉段支氣管通暢，黏膜光滑附有少量白色分泌物，予生理鹽水50 ml雙側支氣管灌洗，回收稍渾濁液體約45 ml送檢各項檢查，并于左肺下葉后基底段行纖維支氣管鏡肺活檢術(TBLB)等，經支氣管鏡肺組織刷檢找抗酸桿菌陰性。灌洗液正常菌群生長，TB-Ab和TB-DNA檢測均陰性。8月30日復查肝功能異常：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)109 U/L(115～196 U/L)，天冬氨酸氨基轉移酶(AST) 114 U/L(50～102 U/L)，谷氨酰轉肽酶(GGT) 132 U/L(3～50 U/L)。治療上改利福平為利福噴丁(0.6 g/次，2次/周，口服)，并行保肝治療。

8月31日“左肺下葉后基底段TBLB”結果為：肺組織間質水腫、纖維組織增生并炎性細胞浸潤，肺組織間質局灶肉芽腫形成，部分肺泡腔內纖維素樣滲出并灶性機化物形成，并少量水腫液滲出，結合臨床不排除MTB/NTM感染可能；另見局灶肺泡腔內粉染無定形物質，不除外并發PAP可能(圖5～7)。肺組織抗酸染色(-)，過碘酸-雪夫反應(PAS)染色(+)，剛果紅染色(-)。9月14日灌洗液培養為NTM陽性，菌種鑒定為胞內分枝桿菌。上述診斷正確，繼續進行抗NTM治療。

抗NTM治療2個月后，患者咳嗽、咳痰、氣促較前改善，雙肺細濕性啰音較前減少。胸部CT復查(2017-11-14)可見左肺下葉病灶較前吸收，右肺下葉病灶稍增大，內出現多發小空洞，余大致相仿。11月23日“左肺下葉后基底段TBLB”病理玻片送廣州醫科大學附屬第一醫院病理會診，結果為：可見肺泡腔內大量紅細胞滲出，有少量機化灶，其中個別肺泡腔內可見伊紅染色無定型顆粒狀細胞，有膽固醇結晶，間質少量淋巴細胞浸潤；PAS染色(+)，PAS酶消化后(PAS-D)染色(+)，抗酸染色(-)，六胺銀染色(-)，組織改變符合PAP。最終診斷為PAP并發胞內分枝桿菌感染。考慮到大容量肺泡灌洗有可能導致NTM的肺內播散，未予大容量灌洗治療PAP。

繼續抗NTM治療5個月，患者癥狀進一步改善，肺部細濕性啰音較前減少，胸部CT復查(2018-01-23)可見雙肺下葉片狀影進一步吸收，左肺下葉空洞壁變薄，右肺下葉病灶內小空洞增多，雙肺磨玻璃狀影部分吸收、部分密度略增高(圖8，9)。目前抗NTM治療6.5個月，患者少許咳嗽，偶咳少量白黏痰，爬斜坡稍氣促，余無不適，繼續上述治療中。

討 論

NTM指除結核分枝桿菌復合群(包括結核、牛、非洲和田鼠分枝桿菌)和麻風分枝桿菌以外的一大類分枝桿菌的總稱。NTM廣泛存在于水、土壤、灰塵等自然環境中，共發現154種，僅有少部分對人致病，是條件致病菌。在大多數國家和地區鳥胞內分枝桿菌均為最多見致病性NTM菌種，屬于慢性生長型菌種之一[4]。NTM肺病多發生于慢性肺部疾病者，如支氣管擴張、支氣管哮喘、囊性纖維化、慢性阻塞性肺疾病、肺結核、塵肺和PAP等。近年來由于AIDS和其他免疫缺陷性疾病的發病率迅速增加[5]，也使NTM肺病多見于此類患者。

NTM可通過呼吸道、胃腸道、皮膚等途徑侵入人體后，其發病與致病過程、臨床癥狀與肺結核相似，胸部影像學表現及細菌學涂片檢查與結核病也相似，在無菌種鑒定結果的情況下易被長期誤診為肺結核而延誤治療[6]。參照《非結核分枝桿菌病診斷與治療專家共識》[2]等內容，認為NTM肺病確診標準為具有呼吸系統和(或)全身性癥狀，經影像學檢查發現有肺內病變，已排除其他疾病，在確保標本無外源性污染的前提下，符合以下條件之一者可做出 NTM 肺病的診斷：(1)痰NTM培養至少2次均為同一致病菌；(2)支氣管肺泡灌洗液(BALF)NTM培養1次陽性，陽性度“++”以上；(3)經纖維支氣管鏡或其他途徑肺活組織檢查(活檢)發現分枝桿菌病的組織病理學特征性改變(肉芽腫性炎癥或抗酸染色陽性)，并且痰標本和(或)BALF中NTM培養陽性≥1次。本例患者痰、穿刺液、灌洗液NTM培養均為陽性，痰及灌洗液標本菌種鑒定均為胞內分枝桿菌。肺組織活檢顯示肉芽腫性病變，支持NTM肺病的病理改變。另外，本例患者的CT檢查表現為雙肺下葉片狀實變、左肺下葉病灶內伴空洞，與多數文獻[4,6-7]報道的胞內分枝桿菌的影像表現為小葉中心結節、支氣管擴張、薄壁空洞等不同，但與官宛華等[8]的報道類似，認為AIDS并發鳥胞內分枝桿菌感染患者出現大片實變可能與患者的免疫功能嚴重低下有關；本例為PAP并發胞內分枝感染的患者，可能與機會性感染的風險源于PAP狀態下肺局部免疫異常造成的免疫缺陷等有關[9]，筆者也認為這種不典型的CT表現可能與患者的肺部免疫功能狀態有關。

PAP于1958年由美國病理學家Rosen等[10]首次提出，國內于1965 年首次報道，它是以肺泡腔大量沉積磷脂蛋白樣物質為特征的彌漫性實質性肺部疾病，因其發病率低，臨床無明顯特征，容易引起誤診誤治。PAP發病以男性中青年為主[11]，臨床表現以干咳、活動后氣促為主，檢查中大多數均有不同程度的低氧血癥，肺功能表現限制性通氣功能障礙和彌散功能減退。Carey和Trapnell[12]綜合既往研究結果，將PAP分為三類: (1)先天性 PAP：可因表面活性蛋白、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)α或β亞單位基因突變，以及陽離子氨基酸在上皮細胞膜轉運的缺陷所致，多見于新生兒；(2)特發性PAP：占所有PAP患者的90%，患者多為成年人，與高水平的抗GM-CSF自身抗體有關；(3)繼發性PAP：可繼發于血液系統惡性腫瘤、免疫系統疾病、某些特殊感染(卡氏肺囊蟲肺炎、巨細胞病毒等)、吸入高濃度的有機粉塵、煙霧和金屬顆粒暴露。許多研究均顯示繼發性PAP有明顯的職業吸入暴露史[1，13-14]。PAP肺部影像學有其特征性，在肺泡實變和正常的肺實質之間出現明顯的分界線，形成“地圖”樣分布，同時見磨玻璃狀影、實變影與小葉間隔增厚交織形成“鋪路石”樣改變。確診 PAP 仍需依靠病理學及PAS 染色檢查。肺灌洗液或肺組織活檢時，光鏡下有大量形態不規則、大小不等的嗜酸性顆粒狀脂蛋白樣物質，即PAS染色陽性，是診斷本病的金標準[14]。本例CT掃描可見“鋪路石樣”、“地圖樣”改變，肺功能顯示限制性通氣功能障礙，結合PAS染色陽性及組織改變，可確診為PAP。

PAP目前尚無特效治療，大容量全肺灌洗治療是 PAP 最直接有效首選的手段[15]，能夠明顯改善肺功能、緩解癥狀，適用于PO2<60 mm Hg或存在明顯呼吸困難的患者[16]。研究顯示，1/3患者的病情穩定且有自愈傾向，不需要特殊治療；1/3患者可通過全肺灌洗術來緩解癥狀；另外1/3患者即便反復行全肺灌洗術病情也可能不斷進展[17]。對于肺灌洗效果不佳且GM-CSF缺乏的特發性 PAP 患者， GM-CSF 替代療法是治療的新方向[18]。繼發性PAP以治療原發病或去除誘發因素為主。先天性 PAP需要肺移植。少數難治的 PAP 患者還可采用美羅華、血漿置換及聯合療法治療，但目前報道較少，缺乏系統性評價[19]。考慮到本例患者無明顯的呼吸困難，PO2>60 mm Hg且并發NTM感染，大容量肺泡灌洗有可能導致NTM在肺內播散，故在嚴密隨診的前提下PAP暫予觀察，未予大容量灌洗，定期復查病情變化。

綜上所述，本例患者最終確診為PAP并發胞內分枝桿菌感染，本例診治過程中最大的體會是診斷過程存在較多難點，患者癥狀體征無特異性，CT表現亦不典型；當發現雙肺下葉實變及雙肺胸膜下磨玻璃狀影、小葉間隔增厚時，常規采用“一元論”思維，首先考慮的是感染性病變。但是，由于患者無發熱、膿痰等癥狀，白細胞及中性粒細胞計數不高，普通細菌性肺炎難以支持；病毒性肺炎可表現為氣促、低氧血癥，雙肺磨玻璃狀影，但是患者癥狀往往更重，病情變化更迅速；本例患者臨床癥狀與CT表現對比，相對較輕，巨細胞病毒DNA測定正常，病毒性肺炎也不太支持；真菌性肺炎表現多種多樣，患者可伴有免疫功能低下，CT掃描可以表現為片狀實變及磨玻璃狀影，故真菌性肺炎不能排除。另外，雙肺下葉實變并空洞，不排除不典型結核病的可能；患者活動后氣促，限制性通氣功能障礙，雙肺磨玻璃狀影并小葉間隔增厚，間質性肺炎也是要考慮的范疇之一。此外，雙肺顯示磨玻璃狀影，血管炎性疾病也需進一步排除。診斷存在多種可能性，故入院后主要是完善各項檢查為主，后來經CT引導下經皮右肺下葉病灶穿刺活檢、痰培養等檢查，確診為胞內分枝桿菌感染；在NTM肺病的治療過程中，雙肺下葉實變有吸收，但磨玻璃狀影及小葉間隔增厚卻沒有變化，是否在NTM肺病的基礎上還并發其他疾病還有待進一步鑒別。最終采用經纖維支氣管鏡左肺下葉肺組織活檢病理檢查明確為PAP。

本例PAP并發NTM肺病實屬罕見，盡早行細菌學及組織學檢查才能明確診斷。目前，其發病機制尚未明確，PAP并發機會性NTM感染，其內在關系如何，還需要開展更多的進一步探討。

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