頜面部惡性腫瘤與頸動脈粥樣硬化性病變相關性的臨床探討

曾琳 王衛紅 龔菊

腦梗死的發生與頸動脈粥樣硬化(carotid artherosclerosis，CAS)存在密切的相關性［1－2］，而對于頜面部惡性腫瘤患者，其頸動脈粥樣硬化情況及其與頜面部惡性腫瘤相關性研究，目前國內外報道較少。對昆明醫科大學附屬口腔醫院收治的150例頜面部腫瘤患者，行術前頸部血管多普勒超聲檢查，分析頜面部惡性腫瘤與CAS的相關性及術前行頸部血管超聲在頜面部惡性腫瘤患者中的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015-12～2017-01收治于昆明醫科大學附屬口腔醫院的頜面部腫瘤初診患者，無頸部外傷及放療病史，臨床上排除頸部腫塊。經患者同意后，行頸部血管多普勒超聲檢查。共150例患者，良性88例，惡性62例。其中男性90例，女性60例。年齡19～80歲，平均年齡51.3歲。

1.2 方法

1.2.1 頸部血管彩色多普勒超聲檢查 采用Phillips IU22彩色多普勒超聲診斷儀，用9 MHz頻率線陣探頭二維探頭檢查雙側頸總、頸內、頸外及頸靜脈的走形，管腔透聲情況，血管壁結構，內膜厚度及血管內經的測量。

1.2.2 評價指標 根據2004年曼海姆會議確定的評估頸動脈粥樣硬化性超聲檢測標準，將頸內動脈中膜厚度(IMT)厚度≥1.5 mm并突出于管腔為斑塊形成［3］。雙側頸動脈未見明顯異常者為陰性，頸動脈粥樣硬化改變或斑塊為陽性。收縮壓≥140 mmHg，舒張壓≥90 mm Hg為高血壓陽性，反之，為陰性。空腹血糖 ＞5.6 mmol/L為血糖陽性，反之，為陰性［4］。過去1年內每天吸煙至少1支的患者定義為吸煙者。飲酒者指每周飲高度白酒［乙醇度:≥50%(V/V)］至少1次，連續半年以上。

1.3 統計學分析

應用SPSS 24.0統計軟件對數據進行分析。良惡性腫瘤2組間患者年齡按計量資料分析，以珋x±s表示。用多因素邏輯性回歸分析比較良惡性腫瘤、性別、年齡、血壓、血糖、飲酒及吸煙與CAS性病變分組的關系，計算各因素的OR值(比值比)和95%CI(可信區間)，2組間CAS比較采用四格表χ2檢驗，以45歲進行年齡分層分析，用率表示，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

88例良性腫瘤患者中唾液腺腫瘤34例 (多形性腺瘤24例、沃辛瘤10例)、頜面部囊腫26例、脈管畸形8例、頜骨成釉細胞瘤9例、頜面部乳頭狀瘤9例、面部肌纖維母細胞瘤1例，頜下castleman病1例，共26例患者CAS性變陽性。62例惡性腫瘤中頜面部鱗狀細胞癌44例 (舌部18例、口底部6例、口咽部5例、頜部5例，牙齦部4例，頰部4例，唇部2例)，唾液腺癌8例 (粘液表皮樣癌5例、腺樣囊性癌3例)，頜骨肉瘤1例，腭部基底細胞癌4例，頜下淋巴瘤3例，腭部小圓細胞癌2例 (表1)，共31例患者頸動脈粥樣硬化性變陽性，7例血管狹窄，其中1例患者達72%(圖1)。所有患者均未發現動靜脈血栓形成。

良性腫瘤組中男性50例，女性38例，年齡平均(51.0±13.0)歲，惡性腫瘤中組男性40例，女性22例，年齡平均(51.9±13.0)歲，2組間性別和年齡均無統計學差異。多因素回歸分析顯示CAS與惡性腫瘤呈明顯相關性(P=0.013)，與年齡(P ＜0.05)和血糖(P=0.009)之間也存在相關性。與血壓、飲酒和吸煙之間無明顯相關性素(P＞0.05)(表2)。2組患者的頸部血管多普勒超聲檢查結果顯示CAS發生率在惡性腫瘤組患(50.0%)中明顯高于良性腫瘤患者(29.5%)(P=0.011)，差異具有統計學意義。按年齡分層分析，小于45歲，2組間 CAS發生率分別為(5.3%和10.3%)，無明顯差異(P=0.533)。大于或等于45歲，CAS發生率在惡性腫瘤組患者(69.8%)中明顯高于良性腫瘤患者(39.0%)(P=0.002)(表3)。

表1 患者臨床資料Tab 1 Clinical data of the patients

3 討論

圖1 彩色多普勒超聲顯示左頸動脈粥樣斑塊，血管狹窄達72%Fig 1 Plaque in the left carotid artery and the angiostenosis is up to 72%displayed by color doppler ultrasound

AS的特點是受累動脈的病變從內膜開始，先后有多種病變合并存在，并有動脈中層的逐漸退變，繼發性病變尚有斑塊內出血、斑塊破裂，暴露的脂質和膠原可激活血小板，啟動凝血反應，局部血栓形成(稱為粥樣硬化－血栓形成，atherosclerosis-thrombosis)。近年多數學者支持“內皮損傷反應學說”，認為粥樣硬化病變的形成是動脈對內膜損傷作出的炎癥－纖維增生性反應的結果［4］。慢性炎癥反應在CAS斑塊的形成和發展過程中起著重要作用［5］。同時，當血管內皮受損后，釋放組織因子(tissue factor，TF)。TF是一種跨膜蛋白，存在于大多數細胞。生理狀態下，血液細胞和內皮細胞不表達TF。只有當血管內細胞、單核細胞受到細菌毒素、腫瘤壞死因子(TNF)等刺激后，表達的TF才與血液接觸，與凝血因子Ⅶ結合形成TF/FVII復合物，啟動外源凝血途徑，促進局部血栓形成［6］。臨床研究表明，在動脈粥樣硬化斑塊中可檢測到TF表達，因此，TF與粥樣硬化病變存在相互作用關系［7－8］。TF啟動外源凝血途徑后，不僅促進局部血栓形成，對全身凝血功能也會產生影響。

表2 腫瘤患者頸動脈粥樣硬化的危險因素的Logistic回歸分析Tab 2 Logistic regression analysis of risk factors of carotid atherosclerosis in patients with tumor

表3 頸部血管多普勒超聲檢查結果Tab 3 The results of neck vessels examination by the color doppler ultrasonography

對于TF與血栓及AS之間關系的相關研究多來源于心血管方面，而對于腫瘤患者來說，腫瘤細胞不僅浸潤血管內皮，損傷血管內皮細胞、激活血小板、合并感染等，還能激活凝血系統，致凝血和纖溶功能的異常，凝血活性亢進，外周血中D－二聚體升高，如肺癌、直腸癌、肝癌、卵巢癌等，這些患者易發生深靜脈血栓，并且D－二聚體水平持續升高與許多惡性腫瘤進展和不良預后顯著相關［9－13］。另外，研究表明TF與腫瘤血管生成、腫瘤發生及腫瘤轉移也密切相關［14－15］。由此可見，腫瘤的發生發展、凝血活性亢進及AS三者之間存在一定的關聯，TF在其間起到關鍵因子作用［14，16］。我們研究結果表明，頜面部惡性腫瘤患者并發CAS病變風險高于頜面部良腫瘤患者，存在統計學差異(P=0.011)。說明頜面惡性腫瘤與CAS病變存在一定相關性，與凝血活性亢進及AS也可能存在一定相關性。雖然惡性腫瘤患者易發生深靜脈血栓，但本組患者無1例患者出現頸靜脈血栓，這可能與頸靜脈解剖有關。Falkowski等［17］對110例頭頸部腫瘤患者行術前頸部血管多普勒超聲檢查發現，65例惡性腫瘤患者中有46例并發CAS病變，45例良性腫瘤中有26例CAS病變，但對頭頸部惡性腫瘤與CAS性病變二者之間的關系，他們沒做進一步的研究探討。盡管如此，他們研究結果表明對于頭頸腫瘤患者，術前頸部血管多普勒超聲檢查具有重要臨床意義。

目前多數學者認為惡性腫瘤可導致凝血活性亢進及AS［9］，但凝血活性亢進是否可促進腫瘤生長，即二者是否存在相互關系?目前還存在爭議［18］。Gran等［13］研究認為D－二聚體水平持續升高不僅預示腫瘤更具有侵襲性和不良預后，而且對于靜脈栓塞患者，即使發病時沒有并發腫瘤，在以后1～2年內，也存在較高的腫瘤發生率。我們的研究表明頜面部惡性腫瘤與CAS病變存在一定相關性，這可能與頜面部惡性腫瘤致凝血活性亢進有關，也可能與患者的年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、口腔衛生狀況、吸煙、飲酒、病毒等有關［2，4，19－21］，而糖尿病、口腔衛生狀況、吸煙、飲酒、病毒等因素也是頜面腫瘤的誘因［22－23］。本研究對2組患者的頸部血管多普勒超聲檢查結果按年齡分層分析，小于45歲，2組間CAS發生率無明顯差異(P=0.533)。大于或等于45歲，CAS發生率在惡性腫瘤組患者(69.8%)中明顯高于良性腫瘤患者(39.0%)，2組間CAS發生率具有差異(P=0.002)。說明CAS性病變及頜面部惡性腫瘤發生二者均與患者年齡因素存在相關性。因此，頜面惡性腫瘤與CAS性病變可能擁有共同的致病因素，存在間接相關關系。至于凝血活性亢進和CAS是否促進頜面部惡性腫瘤發生發展，還需進一步研究探討。

總之，本研究表明對于頜面部惡性腫瘤患者，術前頸部血管多普勒超聲對評估患者頸部血管情況具有一定的臨床指導意義，尤其是術前行誘導化療患者及術中需行頸淋巴結清掃術患者［24－25］;同時，本研究表明頜面部惡性腫瘤與CAS性病變存在直接或間接相關性，但沒有對所有患者進行外周血中D－二聚體水平及腫瘤標本中TF表達情況的檢測，CAS與血壓、飲酒和吸煙之間無明顯相關性，這可能與樣本量有關，也沒有同地區正常人群CAS病變發生情況的對照，因此，頜面部惡性腫瘤與CAS性病變之間的相互關系，有待進一步研究。

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