以硼替佐米為基礎的化療方案治療多發性骨髓瘤的療效及其對血液指標的影響

李鑫

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種以骨髓中漿細胞異常增生并伴有異常球蛋白分泌的B細胞來源的惡性血液系統腫瘤[1]。有資料顯示，我國MM發病率約為1/10萬，西方國家發病率為4/10萬，發病年齡50～60歲，男性多于女性[2]。近年來，隨著新型靶向治療藥物蛋白酶抑制劑硼替佐米的出現，MM的臨床治療效果得到明顯改善[3]。硼替佐米是二肽硼酸鹽類似物，是一種可逆的蛋白酶體抑制劑。硼替佐米的靶點為蛋白酶體，可抑制糜蛋白酶和胰蛋白酶的活性，從而發揮抗腫瘤作用[4]。為此，回顧性分析我院近年來收治的MM患者既往治療的病例資料，旨在觀察以硼替佐米為基礎的化療方案治療MM的療效及其對血液指標的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例資料來源于我院2010—2017年收治的MM患者的臨床資料，入組病例均有明確的化療方案(含或不含硼替佐米)；化療前后有詳細的血液化驗結果(包括血小板、凝血指標和纖溶指標)；化療效果可量化評價；剔除不符合上述要求的病例。本研究最終入組MM患者119例，依據化療方案是否含有硼替佐米分為對照組61例和觀察組58例。對照組男32例、女29例；年齡52～71歲，中位年齡61歲；依據國際分期系統(ISS)分期Ⅰ期21例、Ⅱ期25例、Ⅲ期15例。觀察組男30例、女28例；年齡51～70歲，中位年齡62.3歲；ISS分期Ⅰ期19例、Ⅱ期23例、Ⅲ期16例。兩組患者性別、年齡、分期等基線資料差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 化療方案

1.2.1 對照組 患者采用的化療方案不包括硼替佐米，具體包括VAD和VTD方案。VAD方案：長春地辛1 mg，D1～4，靜脈滴注；表阿霉素15 mg/m2，D1～4，靜脈滴注；地塞米松40 mg，D1～4、9～12、17～20，口服。VTD方案：長春地辛1 mg，D1～4；沙利度胺200 mg，D1～28；地塞米松40 mg，D1～4、9～12、17～20，口服。

1.2.2 觀察組 患者采用的化療方案含有硼替佐米，具體方案包括：PD、PAD和PCD方案。PD方案：硼替佐米1.3 mg/m2，D1、4、8、11，靜脈推注；地塞米松40 mg，D1～4、8～11、15～18，口服。PAD方案：硼替佐米1.3 mg/m2，D1、4、8、11，靜脈推注；表阿霉素15 mg/m2，D1～4，靜脈滴注；地塞米松40 mg，D1～4、8～11、15～18，口服。PCD方案：硼替佐米1.3 mg/m2，D1、4、8、11，靜脈推注；環磷酰胺400 mg/m2，D1，靜脈滴注；地塞米松40 mg，D1～4、8～11、15～18，口服。兩組均以28 d為1個化療周期，重復4～8周期[5-6]。

1.3 療效判定 完全緩解(CR)：血清和尿M蛋白免疫固定電泳均為陰性；軟組織漿細胞瘤消失；溶骨病變在范圍或數量上沒有增加；骨髓漿細胞＜0.05。部分緩解(PR)：血清M蛋白下降≥50%；24 h尿輕鏈下降＞90%或＜200 mg/24 h；軟組織漿細胞瘤縮小≥50%；溶骨病變在范圍或數量上沒有增加。微小緩解(MR)：血清M蛋白水平下降25%～49%；24 h尿輕鏈下降50%～89%，但＞200 mg/24 h；軟組織漿細胞瘤縮小25%～49%；溶骨病變在范圍或數量上沒有增加。疾病穩定(SD)：無進行性骨髓瘤相關性器官或功能損害的證據以及M蛋白和24 h尿輕鏈分泌水平變化＜25%并持續＞3個月。疾病進展(PD)：血清M蛋白水平上升大于基線水平的25%和(或)絕對值增加＞5 g/L；24 h尿輕鏈分泌增加大于基線水平的25%和(或)絕對值增加200 mg；骨髓漿細胞比例增加大于基線水平的25%，絕對值增加10%；原有的溶骨損害或軟組織漿細胞瘤體積較前增大；出現新的溶骨病變或軟組織漿細胞瘤；出現其他原因不能解釋的高鈣血癥，校正后的血清鈣＞2.8 mmol/L[7]。

1.4 檢測方法 本研究僅對觀察組患者的血液指標進行觀察，血樣采集時間點為首次化療前、化療1 d和4 d用藥后。采用比濁法檢測測血小板最大凝集率(PAGm)；運用全自動凝血分析儀檢測血漿凝血時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(aPTT)和血漿凝血酶原時間(PT)；運用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測D-二聚體(DD)；運用發色底物法檢測纖溶酶原活性(PLG)、組織型纖溶酶原激活物活性(t-PA)、纖溶酶原激活抑制物活性(PAI)、α2-抗纖溶酶抑制物活性(α2-PI)[8]。

1.5 統計分析 采用SPSS 20.0軟件，計量資料以均數±標準差表示，不同時間點比較采用方差分析檢驗；計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 治療效果 對照組CR 5例、PR 11例、MR 9例、SD 7例、PD 29例，總有效率為52.5%；觀察組CR 11例、PR 14例、MR 10例、SD 8例、PD 15例，總有效率為74.1%，兩組總有效率差異有統計學意義(χ2=5.996，P＜0.05)。

2.2 血液指標變化 觀察組患者PAGm隨時間推移逐漸降低，不同時間點差異有統計學意義(P＜0.05)；DD隨時間推移逐漸升高，不同時間點差異有統計學意義(P＜0.05)；而其他指標變化不明顯，不同時間點差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

3 討論

多發骨髓瘤(MM)是B細胞淋巴瘤的一種，主要特征為骨髓漿細胞異常增生，并伴有單克隆免疫球蛋白過度生成[9]。MM雖然為血液科常見的疾病之一，但該病早期常無典型癥狀，常以貧血、高鈣血癥、腎損傷等為首發癥狀，尤其是對于老年患者來說，更是容易導致漏診、誤診等[10]。臨床上，MM的主要治療包括干細胞移植及化療等，由于干細胞治療治療目前難以得到推廣，因此MM治療仍以化療為主。

硼替佐米是第一個被批準用于治療復發難治性骨髓瘤的蛋白酶體抑制劑(PI)。該藥能夠通過穩定TκB，有效抑制MM細胞內NF-κB的活性，有效逆轉其NF-κB高表達所導致的腫瘤細胞的異常增生，從而發揮抗腫瘤生長作用。此外，硼替佐米還可通過阻斷白細胞介素、血管內皮細胞生長因子的合成，影響MM細胞的黏附，導致腫瘤細胞凋亡[11]。有資料顯示，硼替佐米單藥有效率不高，僅為30%左右，然而與激素類或免疫調節劑聯用，有效率可達60%～90%[12]。

本研究中，我們旨在比較以硼替佐米為基礎的化療方案治療MM的療效及其對血液指標的影響。結果顯示，含有硼替佐米為基礎的化療方案在總有效率方面，明顯優于不含硼替佐米的化療方案。而且，我們在進一步血液分析中發現，硼替佐米僅對血小板和DD有一定影響，而在整體上對止凝血功能影響不大。

綜上所述，我們推薦初始治療的MM患者應該盡可能選擇含有硼替佐米的化療方案，以期獲得更大的治療收益。

表1 觀察組不同時間點血液指標變化

[1] 武賢達，孫麗霞，呂鴻雁，等.多發性骨髓瘤治療新進展[J].臨床薈萃，2017，32(7)：627-632.

[2] 路瑾.多發性骨髓瘤診斷標準的變遷及其對治療的影響[J].中國腫瘤臨床，2014，41(13)：819-822.

[3] 容建創，陳海燕.硼替佐米聯合地塞米松治療多發性骨髓瘤的效果研究[J].北方藥學，2017，14(9)：72-73.

[4] 周黎.硼替佐米聯合地塞米松治療初發多發性骨髓瘤的療效分析[J].數理醫藥學雜志，2018，31(1)：103-104.

[5] 葛均波，徐永健.內科學[M].8版.北京：人民衛生出版社，2014：602-606.

[6] 汪世花，趙國祥，楊國彪，等.含硼替佐米的聯合化療對多發性骨髓瘤的治療效果及不良反應[J].大家健康，2017，11(36)：178-179.

[7] 中國多發性骨髓瘤工作組.中國多發性骨髓瘤診治指南[J].中華內科雜志，2008，47(10)：869-872.

[8] 韓東海，高大.以硼替佐米為基礎的化療方案對骨髓瘤患者血小板、凝血及纖溶功能的影響[J].血栓與止血學，2017，23(5)：750-752.

[9] 任羽，賀愛軍.硼替佐米在多發性骨髓瘤中的療效與應用[J].中國繼續醫學教育，2017，9(3)：138-140.

[10] 劉光美.硼替佐米聯合地塞米松治療多發性骨髓瘤的療效分析[J].中外醫療，2017(32)：133-134，137.

[11] 李光彩，付存玉，張志剛，等.改良硼替佐米、地塞米松及環磷酰胺方案治療多發性骨髓瘤的臨床效果分析[J].藥品評價，2017，14(20)：19-22.

[12] 施玲玲，翟勇平.多發性骨髓瘤細胞對硼替佐米耐藥機制的研究進展[J].中國實驗血液學雜志，2017，25(5)：1576-1579.