無載體含藥物洗脫支架治療冠狀動脈狹窄的臨床療效

陳新軍 鄭若龍 黃鳳嬌 楊增芯 徐卓文 李偉章 張華

東南大學醫學院附屬江陰醫院心內科（江蘇江陰214400）

即使是藥物涂層支架時代，支架內再狹窄和支架內血栓仍是不容回避的問題，導致再狹窄的原因是由于植入的支架作為異物刺激機體發生炎癥反應和免疫反應，釋放炎癥因子進而促進血管平滑肌細胞遷移和增殖，不可避免的影響支架植入段血管的早期再內皮化，最終導致冠狀動脈血栓或再狹窄［1］，為了改善冠脈支架植入后永久聚合物涂層影響血管修復，新型國產血管內無載體含藥洗脫支架（Nano支架）應運而生，Nano支架消除了高分子聚合物對冠狀動脈內皮化的不利影響，可促進血管內皮早期內皮化，降低早期支架內血栓的風險。有研究表明其植入后機體炎性反應程度更輕，冠狀動脈內膜增殖更少，表現出良好的組織相容性，因而冠狀動脈狹窄率更低。然而，作為一種新型支架，其在臨床使用中的安全性到底如何，與進口支架相比有無優勢，目前的研究鮮見，基于目前的現狀，本研究應用血管內超聲檢查作為評價標準，比較了新型國產Nano支架與Endeavor resolute支架治療冠狀動脈狹窄的療效，探討了Nano支架在在真實世界中使用的安全性及有效性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 入選2014年5月至2016年11月在我院住院并行冠狀動脈造影的不穩定型心絞痛［2］患者321例，其冠狀動脈造影后提示冠狀動脈嚴重狹窄，需行支架植入治療，治療原則依據2016年中國經皮冠狀動脈介入治療（PCI）指南［3］實行。

排除標準：急性ST段抬高心肌梗死患者、既往有腦出血病史、6個月內有急性腦梗死病史、2個月內消化道大出血病史、HGB＜90/L、出血性疾病、血小板減少、嚴重心力衰竭、左室射血分數（LVEF）＜35%、嚴重肝腎功能損害、對阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛、他汀藥物或碘劑過敏、正在服用抗凝藥如華法林、預計依從性差以及研究者認為需排除的其他情況。

患者的分組：依據隨機數據表將患者分入兩組。組1：Nano支架植入組；組2：Endeavor resolute支架植入組。最終組1成功入組157例，其中男92例，女5例，年齡36～86歲，平均（62.4±14.8）歲；組2成功入組164例，其中男96例，女68例，年齡34～87歲，平均（63.3±15.4）歲。

所有患者冠狀動脈造影前均簽署冠狀動脈介入知情同意書及同意隨機植入Nano支架或Endeavor resolute支架知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 患者的隨訪及心血管事件的觀察診斷 所有患者均詳細聯系方式、詢問病史、簽署知情同意書，完成各項檢查，所有患者入組后1、2、3、6個月各隨訪一次，以后每3個月隨訪1次，直至研究結束，有不良事件時隨時復查冠狀動脈造影并同時行血管內超聲檢查，無不良事件者，術后12個月復查冠狀動脈造影及血管內超聲檢查。隨訪內容包括糞常規、肝功能、心肌酶譜、肌鈣蛋白、血常規、心電圖、超聲心電圖等。

1.2.2 藥物治療 所有患者術前常規服用司匹林總量≥300 mg，隨后100 mg每日1次維持劑量；氯吡格雷：負荷劑量≥300 mg，至少術前2 h服用，隨后75 mg每日1次維持劑量（或者替格瑞洛：負荷劑量180 mg，隨后90 mg每日2次維持劑量）、瑞舒伐他汀10 mg每晚1次或阿托伐他汀鈣20 mg每晚1次。

1.2.3 冠狀動脈介入治療及血管內超聲檢查［4］按常規方法經右側橈動脈徑途徑或右側股動脈途徑行冠狀動脈造及PCI，患者分別植入Nano支架（北京樂普醫療器械有限公司提供）及Endeavor resolute藥物支架（美頓力公司提供），PCI支架植入后即刻行血管內超聲檢查、在血管超聲指導下予高壓球囊反復后擴張支架、保證支架充分貼壁，PCI成功后測量靶血管參考血管內膜腔面積、最小支架截面積，計算支架膨脹率，復查時增加測量內膜增生面積。

1.3 統計學方法 應用SPSS 19.0統計軟件進行統學分析，均數間比較用t檢驗，率間的比較用χ2檢驗，雙側檢驗，α=0.05為檢驗標準，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況比較 兩組患者在平均年齡、男性及吸煙患者比例，患高血壓病、糖尿病及高脂血癥患者比例，既往心肌梗死及支架植入史比例均差無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 兩組冠狀動脈造影及支架植入情況比較 兩組患者病變部位、病變血管平均長度、參考血管內徑、最小血管內徑、直徑狹窄率、平均植入支架數均差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3 兩組支架植入成功后即刻血管內超聲檢查比較 兩組患者冠狀動脈支架植入成功后即刻參考血管內膜腔面積、最小支架截面積、支架相對膨脹率差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.4 兩組支架術后12個月隨訪心血管事件比較

組1心血管事件7例，組2心血管事件6例，兩組心血管事件差異無統計學意義（P=0.727），組1共有4例患者因冠狀動脈嚴重狹窄再次行支架植入術，組2共有3例患者因冠狀動脈嚴重狹窄再次行支架植入術，兩組差異無統計學意義（P=0.672），見表2。

2.5 兩組支架植入術后12個月復查造影及血管內超聲檢查結果比較 組1平均增生（0.31±0.11）mm2，組2平均增生（0.29± 0.12）mm2，兩組差異無統計學意義（P=0.985），兩組患者最小支架截面積較植入后即刻有所縮小，兩組差異無統計學意義（P=0.934），兩組患者最小內膜腔面積較植入后即刻有所縮小，兩組差異無統計學意義（P=0.921）。見表3。

3 討論

冠狀動脈支架植入術對冠心病患者的治療具有里程碑意義，但即使是藥物涂層支架（DES），但由于其影響支架植入段血管的早期再內皮化，導致急性血栓、亞急性血栓及晚期血栓的發生率增加，往往導致災難性后果，為了改善冠狀動脈支架植入后永久聚合物涂層影響血管修復，新一代DES應運而生，然而，無論是提高了生物相容性還是可降解聚合物涂層支架，都不可避免的影響支架植入段血管的早期再內皮化，而無聚合物DES則不存在聚合物影響內皮化的問題，可促進血管內皮早期內皮化，降低早期支架內血栓的風險。

表1 兩組支架植入成功后即刻血管內超聲檢查比較Tab.1 The comparison of immediate intravascular ultrasound examination after stent implantation in two groups ±s

表1 兩組支架植入成功后即刻血管內超聲檢查比較Tab.1 The comparison of immediate intravascular ultrasound examination after stent implantation in two groups ±s

注：LM，左冠狀動脈主干；LAD，左冠狀動脈前降支；LCX，左冠狀動脈回旋支；RCA，右側冠狀動脈

組別組 1（n=157）術后即刻最小支架截面積（mm2）組 2（n=164）病變部位LM（15）LAD（85）LCX（42）RCA（66）平均LM（16）LAD（88）LCX（43）RCA（70）平均參考血管內膜腔面積（mm2）13.8±3.6 7.5±2.3 4.9±1.8 8.8±2.9 7.9±2.1 13.7±3.4 7.8±2.5 5.0±1.7 9.1±3.1 8.1±2.3 12.4±3.8 6.7±2.3 4.3±1.8 7.9±2.7 7.1±1.9 12.2±3.6 7.0±2.2 4.4±1.6 8.2±2.8 7.2±2.0支架相對膨脹率（%）90.1 89.8 88.6 89.6 89.7 89.9 89.4 88.7 89.8 89.6

表2 兩組支架術后12個月隨訪心血管事件比較Tab.2 The cardiovascular events in two groups at 12 months after stentin 例

表3 兩組支架植入術后12個月復查造影及血管內超聲檢查結果比較Tab.3 The comparison of the results by coronary angiography and intravascular ultrasound at 12 months after two groups of stent implantation ±s

表3 兩組支架植入術后12個月復查造影及血管內超聲檢查結果比較Tab.3 The comparison of the results by coronary angiography and intravascular ultrasound at 12 months after two groups of stent implantation ±s

組別組 1（n=98）組 2（n=102）P值復查病變數（支）130 135 0.99參考血管內膜腔面積（mm2）7.9±2.1 8.1±2.3 0.882最小內膜腔面積（mm2）6.7±1.6 6.8±1.7 0.921最小支架截面積（mm2）7.0±1.8 7.1±1.9 0.934內膜增生面積0.31±0.11 0.29±0.12 0.985再次血運重建4 3 0.672

目前得到臨床認可的無載體含藥洗脫支架主要有Amazonia pax支架、Biofreedom支架、Cre8支架和Yukon Choice PF支架。一項入選6 178例患者的薈萃分析也表明［5］，無載體含藥洗脫支架具有與永久聚合物DES相同的療效、安全性和有效性。在一些特殊患者，如有高危出血風險患者，無載體含藥洗脫支架植入后可較早停用雙聯抗血小板治療，而支架內血栓的風險并不增加，LEADERS FREE研究顯示，在高危出血風險患者人群中，無載體含藥洗脫支架植入后僅接受1個月的雙聯抗血小板治療，與接受BMS治療組相比，接受Biofreedom支架治療組的安全性及有效性明顯提高，無載體含藥洗脫支架的出現為出血高危的冠心病患者接受治療治療患者帶來了福音，也為進一步優化DES術后雙聯抗血小板提供新思路。

Nano支架為新型國產血管內無載體含雷帕霉素的藥物洗脫支架，一項隨機對照研究比較了Nano支架與Partner支架在新發冠心病患者術后兩年的隨訪結果，研究結果顯示［6］：隨訪2年，Nano支架具有與Partner支架相似的安全性及有效性。另一項以豬為模型，以光學相干斷層成像（OCT）為研究手段的研究顯示［7］：在豬的狹窄冠狀動脈植入Nano支架，術后3個月復查OCT顯示：支架內新生內膜狹窄率四分位距為8.2%（4.7～10.7）、支架絲覆蓋率為93%（83.2～96.5）、支架絲貼壁不良率為0%（0.0～0.9），表明Nano支架能夠有效抑制內膜組織增生并促進血管早期愈合。

本研究比較Nano支架與進口Endeavor Resolute支架治療冠心病的臨床療效，并用可信度較高的血管內超聲檢查來評價靶病變血管支架植入后12個月管腔丟失率及內膜增生面積，目前國內尚未見報道，本研究隨訪12個月結果表明國產Nano支架與進口Endeavor Resolute支架相比，無論是心血管事件、再次支架植入例數，還是血管內超聲測得的血管內膜增生面積、最小支架截面積及最小內膜腔面積差異均無統計學意義（P＞0.05）。分析原因為：冠狀動脈藥物涂層支架植入術后內皮愈合延遲和管腔丟失的晚期追趕及聚合物載體在人體的持久存在所引起的炎癥反應導致血管內膜增生、內模腔面積縮小，支架植入后亦會發生回縮這些是導致支架植入術后再狹窄及支架內血栓的主要原因，也是評價支架植入后療效的主要依據，無載體藥物涂層支架消除了高分子聚合物對血管內膜的不利作用，能明顯減少支架植入術后炎癥反應和內膜增生，有研究顯示支架植入術后180 d，無載體藥物支架表面較Cypher支架附著更少的纖維蛋白、肉芽腫及炎性細胞，因而內膜增生較Cypher支架更低［8-9］，成永霞的研究顯示［10］：Nano支架可有效抑制炎癥反應，減少主要不良心臟事件，進一步提高PCI術的成功率及預后。本研究中，Nano支架植入術后12個月，血管內膜有輕度增生，但增生面積很小，與進口Endeavor Resolute支架無任何差異，兩種支架12個月內心血管事件亦無差異，顯示國產Nano支架在臨床上使用有較高的安全性。

總之，國產Nano支架由于消除了高分子聚合物對血管內膜的不利作用，能有效抑制內膜組織增生并促進血管早期愈合，在臨床上使用具有較高的手術成功率及安全性，而價格較進口支架更加低廉，但本研究臨床病例仍較少，隨訪時間仍不夠長，其在減少炎癥反應方面的優勢并未完全顯示，有待更多大規模更長時間臨床研究證實，筆者將繼續增加研究患者的病例數，并延長隨訪時間，研究炎癥因子在支架植入后的變化。

［1］KANG S H，PARK K W，KANG D Y，et al.Biodegradablepolymer drug-cluting stents vs.bare metal stents vs.durable-polymer drug-cluting stents：a systematic review and Bayesian approach network Meta-analysis［J］.Eur Heart J，2014，35（17）：1147-1158.

［2］ACC，AMERICAAN COLLEGE of CARDIOLOGY.2016 ACC/AHA guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary Artery disease［J］.J Am Coll Cardiol，2016，68（10）：1116-1139.

［3］中華醫學會心血管病學分會介入心臟病學組，中國醫師協會心血管內科醫師分會血栓防治專業委員會，中華心血管病雜志編輯委員會%，中國經皮冠狀動脈介入治療指南（2016）［J］.中華心血管雜志，2016，44（5）：382-400.

［4］MIMTZ G S，NISSEN S E，ANDERSON W D，et al.American college of cardiology clinical expert consensus documents［J］.J Am Coll Cardiol，2001，37（5）：1478-1492.

［5］NAVARESE E P，KOWALEWSKI M，CORTESE B，et al.Short and long-term safety and efficacy of polymer-free vs.durable polymer drug-cluting stents.A comprehensive meta-analysis of randomized trials including 6178 patients［J］.Atherosclcrosis，2014，233（1）：224-231.

［6］ZHANG Y，HEN F，MURAMATA T，et al.Nine-month angiographic and two-year clinical follow-up of polymer-free sirolimus-eluting stent versus durable-polymer sirolimus-eluting stent for coronary artery disease：the Nano randomized trial［J］.Chin Med J（Engl），2014，127（11）：2153-2158.

［7］SUANNSOM P，BENIT E，GACH O，at al.Short-term effects of Nano polymer free sirolimus-cluting stents on native coronary vessels an opticalcoherence tomography imaging study［J］.AIJ，2015，25（1）：57-70.

［8］TADA N，VIRMANI R，GRANT G，et al.Polymer-free biolimus a9-coated stent demonstrates more sustained intimal inhibition，improved healing，and reduced inflammation compared with a polymer-coated sirolimus-eluting cypher stent in a porcine model［J］.Circ Cardiovasc Interv，2010，3（2）：174-183.

［9］鄭穎，李強，陽慧，等.冠狀動脈嚴重狹窄患者血漿miRNA-195表達及其與側支循環形成的關系［J］.實用醫學雜志，2018，34（2）：265-268.

［10］成永霞，邵芳，周慶國.Nano無載體藥物支架對血清炎癥因子的影響［J］.中華臨床醫師雜志（電子版），2015，9（15）：2828-2831.