先天性端粒（缺陷）綜合征的發病機制與治療研究進展

王 瓊，王 美，辛化偉， （武漢科技大學生物醫學研究院，湖北 武漢430065；臨沂大學藥學院，山東 臨沂 76000）

0 引言

先天性端粒（缺陷）綜合征（telomere syndrome或telomeropathies）是由端粒相關基因突變引起的一組先天遺傳性端粒維護缺陷（defects in telomere mainte?nance）疾病，臨床表現包括先天性角化不良（dyskera?tosis congenita，DC）及相關疾病、再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）、肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）、肝臟病變等病癥［1－5］。 但由于端粒缺陷可廣泛影響各種干細胞的功能，對活躍增殖細胞的影響尤為顯著，可累及多個系統，造成器官衰竭、組織衰退、免疫功能受損等多種異常表征，具有較大的臨床異質性，易造成誤診、漏診、確診年齡滯后等問題，影響治療。隨著端粒生物學的發展和基因檢測等方法在臨床上的應用，先天性端粒（缺陷）綜合征的診斷逐步系統化和精準化，治療方法也進一步改進。

1 端粒缺陷綜合征的致病機制研究進展

先天性端粒（缺陷）綜合征通常為符合孟德爾遺傳規律的單基因遺傳疾病，基因突變通過影響端粒酶活性、端粒酶轉運與定位、端粒復制、端粒穩定性或引起其它端粒異常變化而致病［6］。為了便于對發病機制的分析和理解，我們將端粒（缺陷）綜合征劃分為三大類：即由端粒酶及其復合體組分（包括端粒酶轉運及定位相關蛋白）、端粒蛋白復合體組分及其它端粒相關因子的基因突變導致的端粒縮短或端粒結構的維護能力下降或（部分）喪失引起的致病變異類型。

1.1 端粒酶及其復合體組分基因突變引起端粒酶活性變化 端粒是真核生物（包括人類）線性染色體末端的保護性結構［7］。正常細胞保持一定的端粒長度以確保端粒形成特定的高級結構，維護染色體和基因組的穩定性和完整性。由于存在末端DNA復制不完全的問題，端粒DNA的復制需要端粒酶催化的末端DNA合成過程。因此，如果端粒酶相關基因發生突變，可導致端粒長度維護功能受損，端粒縮短，引發疾病，故有報道稱之為端粒縮短綜合征（syndromes of telomere shortening）或短端粒綜合征（short telomere syndrome）［3－4］。

最早發現的DC的致病基因DKC1屬于端粒酶復合體組分［8－9］。端粒酶是一種特殊的逆轉錄酶，含有催化亞基（TERT）和 RNA 亞基（hTR／TERC）兩部分［10］。 端粒酶分子與 DKC1、NOP10、NHP2、GAR1等構成的四蛋白復合體（及其它輔助蛋白質）結合形成端粒酶復合體，在細胞中發揮端粒延伸的功能［11］（圖1A）。DKC1起著穩定hTR的作用，DKC1的功能缺失影響hTR分子的穩定性和分子水平，導致端粒酶活性下降，是致病的起因。

繼發現DKC1基因突變引起的DC病例后，由端粒酶的RNA亞基（hTR／TERC）和催化亞基（TERT）的基因突變導致的DC等病例也相繼被發現并被鑒定［12－13］。 TERC 或 TERT 突變導致端粒酶活性下降或喪失，引起端粒維護障礙，端粒縮短，引發疾病。端粒酶復合體的其他組分（如NOP10、NHP2）的基因突變也可引發DC 等疾病［14－15］，但尚無 GAR1基因突變致病的報道。

另外，端粒酶的轉運及端粒定位還需要其它分子的協助，如TCAB1（WRAP53）協助端粒酶通過卡哈爾體（Caja body）的轉運過程；端粒蛋白組分TPP1募集端粒酶定位到端粒的過程。這些分子對于端粒酶正常功能的行使不可或缺，其基因突變也發現與DC等疾病相關［16－18］。 除了DC，端粒酶及其復合體組分基因突變還可引起 AA、PF 等疾病［1，19－20］。

近期，有報道［21］發現一個新的NAF1基因變異與端粒縮短引起的肺纖維化及肺氣腫疾病有關，

NAF1是hTR／TERC生物合成的必需因子。另外，一種DKC1結合蛋白SHQ1的基因突變導致其與DKC1結合缺陷，是引起嚴重的DC和Hoyeraal?Hreiderasson綜合征（HH）的病因［22］。

圖1 端粒缺陷綜合征致病蛋白分子的結構與功能示意圖

1.2 端粒蛋白復合體組分基因突變導致的端粒維護缺陷 端粒是由端粒特異DNA重復序列、端粒蛋白質及其它附屬蛋白質組成的核酸?蛋白質復合體構成，其基本結構單位是以端粒DNA的特異結合蛋白為基礎的六蛋白復合體 Shelterin（圖 1B）［23－24］。 其中包含兩種雙鏈DNA結合蛋白TRF1和TRF2、一種單鏈DNA結合蛋白POT1、兩種重要的架橋蛋白TIN2和TPP1、TRF2的結合蛋白RAP1。

在六蛋白復合體Shelterin的組裝過程中，TRF1和TRF2起著先導作用，通過TIN2和TPP1兩種架橋蛋白的輔助將POT1引導到端粒。端粒蛋白復合體起著重要的端粒末端保護作用；另外，其中的TPP1組分還起著募集端粒酶并增強端粒酶延伸活性的作用，同時發揮著調節端粒長度的功能［25－26］。 以端粒蛋白復合體Shelterin為核心，還有多種蛋白與Shel?terin結合和相互作用，形成復雜的蛋白質復合體網絡，共同維護端粒的穩定。

已發現的端粒蛋白復合體組分變異引起的端粒綜合征病例包括 TIN2、TPP1和 POT1基因突變等［2，5－6］。 TIN2 突變可引起嚴重的 DC、Revesz、HH 綜合征及 PF等疾病［27－30］，在這類患者中，端粒的長度縮短嚴重，但致病機制還不明確。有研究［31］報道突變體可能通過影響TIN2與異染色質蛋白HP1的結合、導致端粒結構改變而致病；也有研究報道，某些突變體可能引發端粒酶募集障礙，引起端粒維護缺陷，導致端粒 DNA 缺失而致病［32］，但存在很大爭議［33］。另外，也存在突變導致蛋白質不穩定，影響TIN2與TRF1的結合而加重病情等情形［34］。

TPP1突變引起端粒缺陷疾病的機制可分為兩類：一類是由于影響TPP1與端粒酶的結合導致端粒酶到端粒的定位發生障礙，端粒延伸受到影響，端粒縮短而致病［17－18］；另一類是影響了 Shelterin 復合體的組裝，因突變蛋白與TIN2的相互作用降低引起的端粒部分脫保護，引發端粒不穩定而導致疾病［18］。另外，POT1突變可導致腫瘤易感性及罕見的Coats plus綜合征［35］，推測突變導致其對端粒酶及CST復合體的調節作用出現缺陷而致病。端粒蛋白復合體Shelterin的其它組分還未見基因突變引起端粒縮短，從而致病的報道。

1.3 其它端粒相關因子的基因突變導致端粒維護缺陷 端粒的結構組成包括端粒DNA和多種蛋白質，端粒DNA本身的結構穩定性對于端粒的穩態維護也起著重要作用。端粒DNA包括雙鏈和3'單鏈部分，3'單鏈懸掛鏈可插入到雙鏈部分形成端粒特有的T?環（和D?環）結構（圖1B）。由于端粒DNA富含G堿基，單鏈DNA還可形成G聚體結構（G?quadru?plex）。DNA的復雜高級結構的動態維護及復制需要多種DNA解旋酶等相關酶分子的參與，包括RTEL1、RECQ（WRN、BLM）解旋酶基因突變引起的端粒缺陷已在臨床病例中被發現，是重要的致病基因［36－39］。

端粒酶在細胞中的作用需要多因子參與，包括轉運、端粒定位、酶活性激活與抑制因子的作用相互協調。其中由CTC1、STN1和TEN1組成的CST蛋白復合體對端粒酶起著負調節作用，已發現CTC1、STN1突變導致端粒后隨鏈合成缺陷、端粒縮短或染色體融合等異常引起疾病發生［40－41］。 另外，一種RNA核酸酶PARN的突變可導致包括多種端粒相關基因的表達受到影響，患者端粒縮短導致嚴重的DC和HH綜合征［42］。

2 端粒（缺陷）綜合征的臨床特征及分子診斷

端粒缺陷綜合征的臨床表現主要包括DC、AA、PF、肝臟病變、繼發性骨髓衰竭、免疫缺陷（反復感染）等，嚴重的可影響發育和智力［1－4］。 DC 是最早被發現和描述的先天遺傳性端粒缺陷疾病，同時也是鑒定出端粒酶相關基因突變的最初病例類型。隨著對臨床病例的深入了解分析及基礎研究的進展，除了端粒酶相關基因突變，其它影響端粒維護的致病基因突變也相繼被發現，與端粒維護缺陷相關的、僅表現為再生障礙性貧血或肺纖維化等非典型DC特征的病例也被發現，端粒缺陷綜合征的基因型和表現型的范圍在進一步擴展［43－46］。

2.1 先天性角化不良（DC） DC由Zinsser于1910年首次報道，此后Engman和Cole相繼作了更為全面的臨床描述，因此DC也曾被稱為“Zinsser?Engman?Cole綜合征”。DC的發病率約為1／106，可累及機體的多個臟器系統，以細胞更新較快的組織，如上皮細胞、黏膜、骨髓組織的病變最為常見和突出，患者可出現典型的網格狀皮膚色素沉著、指／趾甲角化不良和口腔黏膜白斑等特征性臨床“三聯征”表現及其它臨床癥狀（包括牙齒、毛發、胃腸道、神經系統、眼睛、肺和骨骼等異常），癥狀有進行性加重趨勢［47－48］。

DC可在兒童和成年人中發病，通常在兒童時期開始發病，如先出現皮膚色素沉著、指甲萎縮、退化等癥狀，之后口腔白斑等臨床三聯征逐步出現，并多在20歲前出現骨髓衰竭。患者的主要臨床風險包括骨髓衰竭（再生障礙性貧血），免疫缺陷，肺、肝臟病變及腫瘤易感性等。事實上，DC在臨床上也被劃分為遺傳性骨髓衰竭綜合征（inherited bone marrow failure syndrome，IBMFS）的范圍［發病率僅次于范可尼貧血（fanconi anemia，FA）］。 據統計，骨髓衰竭（再生障礙性貧血）是該病主要的死因（60%～70%），其次為肺部并發癥（10%～15%）及惡性腫瘤等（10%）［49］。DC患者具有骨髓異常增生綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）高易感性，易患急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia，AML），頭頸部鱗狀上皮細胞癌及食管癌，結、直腸癌，非黑色素瘤皮膚癌等。DC患者可能并發肺纖維化和其它器官（如眼、牙齒、頭發等）的異常以及骨質疏松等。DC通常不影響精神運動發育和神經發育，但在嚴重的DC疾病亞型、HH綜合征和Revesz綜合征患者中可見明顯的發育遲緩。除了典型的發育障礙，HH綜合征患者還發生小腦發育不良等癥狀；在Revesz綜合征患者中，患者發生視網膜發育缺陷等癥狀［47，50］。

1995年，英國倫敦Hammersmith醫院成立DC登記處（2006年遷至皇家倫敦醫院），至今已累計病例數百例［51］。國內60多例多屬于個案或小樣本報道，尚缺乏大樣本病例資料［52］。據統計，近10年來國內45例DC臨床報道資料顯示，DC患兒臨床三聯征等臨床癥狀出現年齡（中位年齡）在4.5～5.0歲之間，約80%DC患者出現不同程度骨髓衰竭特征。平均發病年齡5.6歲，臨床檢驗指標顯示骨髓增生、有核細胞降低、粒系和紅系造血細胞減少、巨核細胞明顯減少或缺乏等，并與之對應，表現外周血白細胞、紅細胞和血小板下降等，如逐漸進展至重型再生障礙性貧血則可能危及生命［52］。

DC的診斷需結合臨床表現、骨髓檢查及分子診斷手段進行［53－54］。國際上現行的DC臨床診斷標準主要參考Vulliamy等人（2006年）總結的臨床指標，包括臨床表征、進行性骨髓缺陷、MDS、AML或實體瘤、肺纖維化、肝硬化和纖維化等指示性指標及端粒縮短的標志性指標。臨床表現以出現指甲發育不良、皮膚色素沉著、口腔黏膜白斑等標志性三聯征之一，合并至少兩個其它表征（如眼、毛發、牙齒病變、發育遲緩、肝臟病變、骨質疏松等）提示可能罹患DC［55］。血常規檢測有助于診斷，當出現骨髓三系細胞水平下降時，可能暗示 DC的發生［53－54］。 據臨床建議，對于

有肺纖維化家族史的患兒及反復肺部感染患兒，治療后病灶持續存在，不能用其它原因解釋時，需警惕DC的發生。白細胞端粒的明顯縮短是DC診斷的重要依據之一，現在臨床上主要應用熒光原位雜交?流式細胞分析技術進行端粒長度測定，通過測定中性粒細胞、總淋巴細胞、初始T細胞、記憶T細胞、B細胞、天然殺傷細胞等六種白細胞端粒長度、獲得端粒縮短的證據［47］。應用Southern DNA雜交技術測定端粒平均長度的經典研究方法操作較繁瑣，未用于常規臨床檢查，其它嘗試應用實時定量PCR技術測定端粒長度的方法因存在準確率低等問題，在臨床上應用較少［56－57］。 在此基礎上，應進行端粒相關基因的篩查進一步確認，可通過檢測端粒相關基因是否存在致病突變進行確診。

目前，按照人類孟德爾遺傳數據庫（online Men?delian inheritance in man，OMIM）收錄的DC致病基因突變的遺傳方式可分為至少16種類型，涉及11個基因、遺傳方式涵蓋X連鎖、常染色體顯性和隱性遺傳、自發突變等多種類型（表1）。在11個致病基因中，端粒酶基因TERT、端粒蛋白ACD／TPP1、端粒調

節蛋白RTEL1均有顯性和隱性遺傳突變類型，TINF2

的顯性遺傳突變可導致不同嚴重程度的DC、HH和

Revesz綜合征。據報道，大約70%的DC患者帶有這11個基因的致病變異，其中DKC1和TINF2突變在DC患者中出現的比例相對較高，而TINF2的自發突變的出現頻率較高［1，47］。DC患者的端粒酶基因變異多為顯性雜合突變，在TERT和hTR的顯性雜合突變體中，端粒酶存在單倍體不足，端粒在患者家族世代間逐漸縮短，可出現后代發病期提前、發病癥狀改變及病情加重的臨床特征（這種現象被稱之為遺傳預見性，genetic anticipation）［1，13，58］。 如有報道在前代患者中為成年發病的肺纖維化，而在其后續子代中則在年幼時即發病，表現為典型的DC并發再生障礙性貧血［58］。此外，近期新發現的DC致病基因在OMIM中尚未收錄，如與端粒酶生物合成或穩定性相關的NAF1和SHQ1基因，其突變使端粒酶hTR的穩定性下降，導致端粒酶活性受到影響而致病［21－22］。 國內DC病例發現和鑒定的端粒相關致病基因主要包括DKC1、TINF2、 TERT、 TERC 及 RTEL1 等［52－54，59－60］。DC的準確診斷有利于疾病的對癥治療。DC對免疫抑制劑藥物的反應差，骨髓移植的致死率高，需要引起重視。

2.2 Hoyeraal-Hreiderasson（HH）綜合征 HH綜合征是一種嚴重的端粒缺陷疾病［50］，通常在出生后一個月即發病。患者的宮內和出生后的生長發育均受損，導致小頭畸形、小腦發育不全，并具有進行性再生障礙性貧血、嚴重的免疫缺陷等癥狀。已鑒定的致病基因包括 DKC1、TERT、TINF2、RTEL1、ACD／TPP1 及PARN等。端粒酶TERT的突變位點在臨床上表現為常染色體隱性遺傳位點，雜合突變體攜帶者有較輕的DC等病征，純合體表現為嚴重的HH綜合征；純合突變體主要在近親家庭中被發現。TIN2的顯性突變可引起嚴重的DC、HH及Revesz綜合征。臨床建議，對于伴有宮內發育遲緩、小頭畸形、精神發育遲滯的患兒，需警惕 HH 綜合征的發生［16－17，50］。 國內尚未見HH相關報道。

2.3 Revesz（Coats）及 Coats plus綜合征 Revesz綜合征的臨床表現以眼睛病變為典型特征，患者出現雙眼滲出性視網膜病變（Coats疾病），通常伴有顱內鈣化，具有宮內生長遲緩、DC皮膚、黏膜和指甲癥狀、頭發稀疏、運動神經發育遲緩、震顫等癥狀。已發現的致病基因有TINF2，由顯性遺傳突變引起，但致病

機制尚不明確。

表1 端粒（缺陷）綜合征的類別、遺傳方式、致病基因及其生物學功能

Coats plus綜合征，又名伴鈣化和囊變的腦視網膜微血管病（CRMCC），最初發現的病例由端粒相關蛋白 CTC1?STN1?TEN1 （CST）復合體基因、CTC1 突變引起，與Revesz有重疊的癥狀，患者出現兩邊滲出性視網膜病變，伴有不對稱顱內鈣化（與Revesz綜合征不同）及腦白質病變、腦囊腫、骨質減少、反復胃腸道出血等癥狀。按照OMIM收錄的CRMCC綜合征的遺傳方式和基因變異類型主要分為以下兩種：CRMCC1和CRMCC2，分別由CTC1的復合雜合突變或 STN1 的純合突變引起（表1）［40－41］。 國內可見少數CRMCC病例報道，但尚無基因分析信息。另外，近期報道端粒蛋白復合體組分POT1的突變也可引起Coats plus綜合征［35］，但尚未在OMIM中收錄。

2.4 再生障礙性貧血（AA） 端粒酶基因突變引起的DC病征復雜，其中有DC病例在出現典型的皮膚黏膜癥狀之前，即發生AA病征，提示DC病征的最初描述局限于皮膚?指甲?黏膜三聯征有一定局限性。在DC家族中，有患者僅表現為AA，因此AA應作為DC家族成員的端粒缺陷病癥加以重視；并且有報道帶有端粒酶基因突變但僅出現AA的病例，說明AA應作為端粒缺陷疾病的單獨病癥納入診斷范圍［61－62］。AA的發病年齡較早，是年幼 DC患者的主要臨床風險和死因；AA（及MDS）與肺和肝臟病變的合并癥是端粒缺陷疾病成年發病病例的重要表現形式［63－65］。

已報道的病例顯示致病基因變異包括端粒酶基因TERT、TERC、TINF2等，占 AA總病例的3% ～5%［1，62，66－67］。

2.5 肺纖維化（PF）和肺氣腫（Emphysema） 隨著端粒缺陷疾病的范圍擴展，除了DC患者合并骨髓衰竭和肺纖維化，也發現無骨髓病變及外觀表征僅出現肺纖維化等端粒綜合征患者，說明端粒綜合征致病機制的復雜性［1，68］。

PF通常在成人中發病，早年有統計顯示家族性PF的8%～15%病例是由端粒缺陷引起［1］；隨著研究的深入，近年有報道近1／3的家族性PF由端粒缺陷引起，比例非常高［68－71］。 在非家族性的特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的患者群體中也發現有端粒缺陷病例，早年統計約占總散發IPF病例的 1%～3%［1，72－73］。 PF 的發生與肺泡表皮干細胞的衰竭相關，屬于以影響低更新干細胞的活力而致病的疾病類型，與常見的影響活躍增殖細胞的情形有所不同［1］。

最近，研究［74］發現端粒酶的突變在肺氣腫患者中高發，端粒酶突變是肺氣腫的高風險性因子，具有很高的關聯性。在嚴重的肺氣腫患者群體中，端粒酶缺陷病例的比例已經與alpha?1抗胰蛋白酶缺乏癥病例的比例相當，端粒酶基因突變是第二個孟德爾遺傳的致病基因類型。在端粒酶缺陷的患者家族，肺氣腫主要在吸煙的患者中出現，肺纖維化是非吸煙患者的發病形式。這種病理表現說明同一基因型受外界影響而導致表型出現差異。有統計顯示，在美國肺纖維化和肺氣腫的發病率分別為 1／105和（1／5）×106，其中，端粒缺陷引起的病例占有一定比例［74］。按照OMIM收錄的端粒相關肺纖維化和／或骨髓衰竭（PFBMFT）的致病基因突變的遺傳方式可分為至少4種類型，涉及 4個基因（表1）：PFBMFT1～4，分別由TERT，TERC，RTEL1或PARN的突變引發疾病。近期有研究［69］報道TIN2突變也可引起PF，并且TIN2突變似不影響端粒長度，推測可能是引起端粒結構變化而致病。其它已報道與PF相關的致病基因還包括端粒酶復合體組分DKC1及hTR修飾蛋白NAF1等［21，75］。 國內有報道［76］發現 IPF 病例中有 TERT 和TERC基因突變，并且鑒定出新突變位點。

2.6 其它影響端粒維護的疾病類型 除了上述典型的由端粒特異性相關基因突變引起的端粒缺陷疾病類型，由DNA復制、DNA損傷修復等生物過程中起重要作用的基因突變也可引起端粒維護缺陷而導致端粒相關疾病，其臨床表現具有與以上端粒缺陷綜合征相似或相近的特征，需要仔細鑒別。

2.6.1 范可尼貧血（fanconi anemia，FA） FA 與 DC分列先天性骨髓缺陷疾病發病率的前兩位。FA綜合征由DNA修復缺陷引起，大約有19個致病基因，是一種隱性遺傳性疾病［77］。在臨床上FA患者主要表現為骨髓缺陷、發育缺陷、腫瘤易感性等，對多種DNA鏈間交聯試劑敏感。FA患者可出現多種端粒異常現象，包括端粒缺失、融合、縮短等，系由DNA修復缺陷導致。FA蛋白對于長端粒異常DNA結構的解鏈與修復是必需的，其突變導致長端粒異常，發生融合、缺失或縮短［77］。由于 FA蛋白對于非端粒DNA的復制和修復同樣不可缺少，其缺陷可引起染色體不穩定性，不局限于端粒，造成的危害廣泛影響細胞功能。與DC患者端粒顯著縮短的典型病理特征不同，在FA患者中僅有少數人表現端粒縮短。FA的診斷包括臨床表征的區分、血液與骨髓檢查、細胞染色體端粒斷裂檢查及FA基因測定［77－78］。

2.6.2 布盧姆綜合征（Bloom syndrome）和維爾納綜合征（Werner syndrome） 布盧姆和維爾納綜合征分別由解旋酶基因BLM和WRN的突變致病。BLM和WRN均參與端粒DNA的解旋，在端粒DNA復制及損傷修復等過程起重要作用，其突變導致染色體不穩定而致病。維爾納綜合征患者具有典型的早衰癥狀，而布盧姆綜合征患者具有有限的早衰癥狀。端粒縮短加重病情，表明端粒維護變化在這兩種疾病的進行性發展過程中起重要作用［79］。

總之，端粒缺陷綜合征的臨床病征除了典型的DC皮膚黏膜表型外，骨髓、肺及肝臟等器官衰竭是主要的提示性病征。由于在臨床上器官衰竭常被當做自體免疫疾病進行治療，端粒缺陷疾病患者使用免疫抑制劑基本表現無效，突顯正確診斷的必要性。

3 端粒缺陷疾病的治療與預防

端粒缺陷患者的治療現在基本上依賴器官移植（骨髓、肺、肝移植），但是治療效果并不理想。臨床結果顯示DC患者對骨髓移植預準備階段的DNA損傷制劑處理極為敏感［80］，患有AA的患者行骨髓移植后，患者多發生肺纖維化和肝臟病變而導致死亡或致畸，表明患者的肺和肝臟的細胞儲備因縮短的端粒而枯竭，嚴重缺乏對化療和放療引起的DNA損傷的修復能力，同時可能提高腫瘤的發生率［81］。這在動物實驗中也得到驗證，端粒縮短的小鼠對化療和放療敏感［82］。總之，對于端粒缺陷綜合征患者，骨髓移植的總體預后較差，因此建議采納非清髓性的骨髓移植方案。

除了器官移植，應用雄性激素等激素治療，對某些端粒缺陷（非TERT或TERC突變）患者有一定的療效，推測是由于激素可激活端粒酶的基因表達，緩解干細胞衰竭改善病情［83－84］。 對于端粒酶缺陷患者，有研究應用攜帶端粒酶基因的腺病毒進行動物實驗已取得較好的效果，可望將來用于臨床試驗［85］。基因治療是端粒缺陷綜合征的治療的發展方向。

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