血清抗凝血酶Ⅲ、纖維蛋白原對高危NSTE-ACS患者的評估價值

徐通達，陳超，李東野，張延斌，陳軍紅，宣皓晨，王超凡

（徐州醫科大學附屬醫院 心內科，江蘇 徐州 221002）

非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（non ST segment elevation acute coronary syndrome, NSTE-ACS）是冠狀動脈內不穩定斑塊破裂引發血栓形成，使管腔部分或完全堵塞而造成急性或亞急性心肌缺血臨床綜合征。其臨床表現、預后及治療策略有差異[1]，入院早期快速準確識別高危患者并采取危險分層，對治療決策的選擇有重要意義。全球急性冠狀動脈事件注冊（global registry of acute coronary events, GRACE）評分是用于NSTE-ACS患者危險分層的重要工具之一。隨著對急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS）發病機制的深入研究，新危險因素不斷被發現。血栓形成及炎癥機制與心血管事件的發生、發展及預后密切相關，而血清抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ, AT-Ⅲ）、纖維蛋白原（fibrinogen, FIB）正符合上述機制[2-3]。本研究探討NSTE-ACS患者血清AT-Ⅲ、FIB水平對GRACE評分在危險分層和高危風險判斷方面是否有評估價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月-2016年12月該院擬診NSTEACS住院患者320例，均行冠狀動脈造影（coronary angiography, CAG）檢查。根據2012年中華醫學會心血管病學分會關于NSTE-ACS臨床診斷標準[4]和CAG證實NSTE-ACS患者280例，全部納入實驗組。其中，男性150例，女性130例；年齡39～81歲，平均（66.25±8.19）歲；依據GRACE評分后將實驗組分為低危組47例（≤108分）、中危組106例（109～140分）、高危組127例（＞140分）。實驗組成員均接受相同的冠心病（coronary atherosclerotic heart disease,CHD）標準化藥物治療。經臨床診斷和CAG檢查排除NSTE-ACS患者40例作為對照組。其中，男性22例，女性18例；年齡37～84歲，平均（66.59±8.16）歲。排除標準：①急慢性感染性疾病、免疫系統疾病、惡性腫瘤及急性腦血管意外；②近6個月內手術和創傷；③近2周內使用抗凝藥物；④肝腎疾病、肺栓塞和靜脈血栓栓塞及經皮冠狀動脈介入治療術（percutaneous coronary intervention, PCI）或冠狀動脈旁路移植術后等。

1.2 儀器與試劑

Sysmex CA-7000全自動凝血分析儀及其原裝配套試劑（購自日本電子株式會社），Olympus AU2700自動生化儀及其原裝配套試劑（購自日本Olympus光學株式會社），Innova-4100大型數字減影機（購自美國GE公司）。

1.3 方法

1.3.1 血清標本采集 所有患者入院后在抗凝之前抽外周靜脈血，測定血漿AT-Ⅲ、FIB、D-二聚體（D-Di）水平及肌鈣蛋白（Tn）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）。入院后次日清晨空腹（禁食12 h）采集肘靜脈血（檢測包括血常規、肝腎功能、血糖、血脂、腦鈉肽及電解質等生化指標）。

1.3.2 CAG方法和評價 患者均采用改良Seldinger法經橈動脈或股動脈穿刺行CAG，造影結果由＞2位具有造影資質且經驗豐富的副主任及以上級別的醫師采用目測法給出相應血管的狹窄程度。冠狀動脈狹窄以左主干、左前降支、回旋支、右冠狀動脈及相應的主要分支血管有任何一支或以上狹窄≥50%即可診斷為CHD。

1.3.3 GRACE評分計算及危險分層 通過對實驗組患者年齡、心率、肌酐、收縮壓、Killip分級、血清心肌標志物、心電圖ST段變化及心臟停搏發生情況共8個危險因素進行量化和評分[5]，從而計算出實驗組入院GRACE評分。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或方差分析，兩兩比較用LSD-t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗。相關分析采用Pearson法及Spearman法，繪制受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic curve, ROC），影響因素的分析采用多因素Logistic回歸模型，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較

兩組年齡、性別、CHD早發家族史、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、三酰甘油（TG）、載脂蛋白A1（apolipoprotein A1, ApoA1）、載 脂 蛋 白 B（apolipoprotein B, ApoB）、 脂 蛋 白 a[lipoprotein(a)，LP（a）]的比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；而在合并高血壓、合并糖尿病、吸煙史、體重指數（body mass index, BMI）、空腹血濃度（GLU）、尿酸（UA）、AT-Ⅲ、FIB及D-Di水平的比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 不同危險分層組AT-Ⅲ與FIB的比較

AT-Ⅲ、FIB在不同危險分層組間的比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。高危組和中危組的AT-Ⅲ水平低于低危組，高危組AT-Ⅲ水平低于中危組（t=3.714，P =0.003）；而高危組和中危組FIB水平高于低危組（t=13.372，P =0.000），且高危組FIB水平高于中危組，差異有統計學意義（t=12.415，P =0.000）。見表2。

2.3 各指標與NSTE-ACS危險分層的單因素和多因素相關性分析

GRACE評分與患者年齡、高血壓病史、合并糖尿病、BMI、TC、LDL-C、TG、ApoB、GLU、UA、FIB及 D-Di水平成正相關（r/rs=0.680、0.425、0.479、0.125、0.439、0.413、0.285、0.442、0.259、0.484、0.561、0.513，P =0.000、0.002、0.001、0.030、0.011、0.004、0.018、0.003、0.034、0.001、0.000及0.000）；與HDL-C、AT-Ⅲ呈負相關（r=-0.441和-0.494，均P =0.000和0.008）；與性別、吸煙史、CHD早發家族史、ApoA1、LP（a）無相關性（r=0.371和0.472，P =0.345和0.090）。篩選以上單因素相關分析P＜0.05的指標作為自變量，以GRACE評分作為因變量，進行多元線性回歸分析：對NSTE-ACS患者危險分層有預測價值的是年齡、高血壓病史、糖尿病病史、TC、AT-Ⅲ及FIB（P＜0.05）。見表3。

表1 兩組臨床資料比較

表2 不同危險分層組AT-Ⅲ與FIB的比較 （±s）

表2 不同危險分層組AT-Ⅲ與FIB的比較 （±s）

注：1）與低危組比較，P＜0.05；2）與中危組比較，P＜0.05

組別 AT-Ⅲ/﹪ FIB/（g/L）低危組（n=47） 97.32±8.68 2.81±0.72中危組（n=106） 91.57±8.941）3.47±0.561）高危組（n=106） 82.68±10.021）2）4.15±1.131）2）F值 50.619 91.570P值 0.000 0.000

2.4 ROC分析AT-Ⅲ、FIB水平對NSTE-ACS高危患者的預測價值及最佳界值

以GRACE評分是否＜140為界，AT-Ⅲ的ROC曲線下面積為0.797，最佳界值為85.50。敏感性為69%，特異性為91%，[AUC=0.797（95%CI：0.744，0.850），P =0.003]；FIB的ROC曲線下面積為0.756，最佳界值為4.03，敏感性為66%，特異性為93%，[AUC=0.756（95%CI：0.693，0.819），P=0.021]。見附圖。

2.5 NSTE-ACS高危風險的Logistic多因素回歸分析

篩選以上單因素相關分析P＜0.05的危險因素作為自變量，以GRACE評分是否＜140分為因變量，進行二類Logistic多因素回歸分析，結果顯示，對NSTEACS高危風險有預測價值的是年齡、高血壓病史、糖尿病病史、AT-Ⅲ及FIB（P＜0.05）。見表4。

表3 各指標與GRACE評分多元線性回歸方程的參數估計

附圖 AT-Ⅲ、FIB的ROC曲線

表4 NSTE-ACS高危風險的多因素Logistic回歸分析相關參數

3 討論

凝血-抗凝系統的失衡在NSTE-ACS血栓形成中扮演極其重要的角色。AT-Ⅲ是抗凝血酶中最重要的一種，其活性常被臨床作為判斷機體抗凝水平和血栓形成性疾病的實驗室指標[6]。近期KOCH等[7]研究表明，AT-Ⅲ不僅抑制血栓形成，還對血管內皮細胞起到保護作用。

本研究表明，實驗組AT-Ⅲ活性低于對照組，這與LOEFFEN等[8]研究結論一致。表明NSTE-ACS患者因血管內皮細胞破壞，局部釋放AT-Ⅲ減少，同時因損傷的內皮細胞激活內、外源性凝血途徑，使凝血酶大量生成，消耗大量的AT-Ⅲ，使其水平降低。最新研究表明，對高危NSTE-ACS患者應首選介入治療且能從中獲益[9]，因此對NSTE-ACS的危險分層尤為重要。本實驗發現高危NSTE-ACS患者血清AT-Ⅲ水平降低，表明AT-Ⅲ水平對NSTE-ACS患者的危險分層具有預測價值，其水平越低，患者院內死亡風險越大，預后也越差。國內外一些研究也證實AT-Ⅲ水平是NSTE-ACS患者PCI術后發生腦卒中等并發癥的獨立危險因素[10]，其能評估急診PCI術療效及支架內血栓形成風險[11]，并指出是預測NSTE-ACS罪犯血管PCI術前TIMI血流受損的獨立因素，通過測定AT-Ⅲ活性能協助早期篩選NSTE-ACS高危人群[12]。以上研究都未給出一個明確判斷高危患者的界值，本研究通過ROC曲線分析顯示，AT-Ⅲ水平對NSTEACS早期高危患者的診斷具有較高的準確性，對于NSTE-ACS危險分層具有獨特的預測價值，最后進一步通過二分類Logistic多元回歸分析證實AT-Ⅲ水平是判斷高危NSTE-ACS患者的預測因子。

FIB在凝血酶的作用下轉變為纖維蛋白單體繼而交聯為纖維蛋白，是冠狀動脈內紅色血栓的主要成分。本研究表明，實驗組FIB水平高于對照組，與近期的研究一致。FIB可沉積于血管壁并促進粥樣斑塊的形成與發展[13]，與全血黏度、血漿黏度、血沉及血小板聚集之間呈正相關。使血液處于高凝狀態，促進血栓形成[14]，且被證實也是一種急性時相蛋白，參與不穩定斑塊局部炎癥過程[15]。國內外大量研究證實，高FIB血癥是急性心血管事件的獨立預測因子之一，與冠狀動脈病變程度密切相關[16]，與其發展及預后相關[17]。本研究表明，AT-Ⅲ水平對NSTE-ACS患者的危險分層也具有預測價值。國外研究發現FIB濃度＜3.45 g/L時，可預測ACS患者PCI術后心臟缺血事件的發生[18]，并證實高FIB水平是PCI術后支架內再狹窄的獨立危險因素[19]。動態觀察FIB水平變化可作為評價ACS患者血栓負荷及血運重建療效的一項重要指標。FIB水平對早期高危NSTE-ACS患者診斷是否也存在1個界值呢？AT-Ⅲ水平對NSTE-ACS早期高危患者的診斷具有重要價值，再通過二類Logistic多元回歸分析證實高FIB水平是判斷NSTE-ACS高危患者的預測因素，這在GRACE評分的基礎上又為臨床醫師對NSTE-ACS早期高危風險評估提供一項重要依據。

綜上所述，血清AT-Ⅲ、FIB水平可預測高危NSTE-ACS患者，結合GRACE評分能更加全面的指導臨床醫師對NSTE-ACS患者進行早期危險分層并采取正確的治療決策，從而獲得最佳治療效果。