基于Markov模型對我國晚期胰腺癌3種化療方案的藥物經濟學研究

湯少梁 陳文靜

中圖分類號 R956 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）06-0784-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.06.15

摘 要 目的：評價吉西他濱（G）、吉西他濱聯合奧沙利鉑（GM）、吉西他濱聯合替吉奧（GS）3種方案治療晚期胰腺癌的經濟性。方法：本研究從患者角度出發，構建Markov模型，對我國18～75歲晚期胰腺癌患者接受3種化療方案的長期成本和健康產出進行計算；采用成本-效果分析等方法，結合意愿支付水平（WTP）判斷其經濟性，并進行敏感性分析。結果：成本-效果分析結果顯示，G方案治療晚期胰腺癌患者成本-效果比（C/E）為145 228.52元/12.26 質量調整生命月（QALMs）， GM方案的C/E為154 783.88元/11.39 QALMs， GS方案的C/E為315 485.28元/23.26 QALMs，G方案為優選方案。增量成本-效果（ICER）分析結果顯示， GS與G方案的ICER為15 479.64，超過本研究設定的WTP（12 563元）；而GM與G方案的ICER為-10 999.89，GM屬于絕對劣勢的方案。敏感性分析結果表明，G方案vs.GM方案的ICER結果不穩定，受模型中的參數影響較大；而G方案vs.GS方案和GM方案vs.GS方案對比的ICER分析結果均較為穩定。G方案較GS方案更具成本-效果；GM方案雖然較GS方案更具經濟性，但是優越性相對不明顯。結論：在意愿支付水平內，成本-效果分析結果顯示吉西他濱單藥治療為最優方案，但敏感性分析結果尚不能確定哪一種方案為最優方案。

關鍵詞 晚期胰腺癌；Markov模型；成本-效果分析；敏感性分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the economical efficiency of gemcitabine （G）， gemcitabine combined with oxaliplatin （GM）， gemcitabine combined with S-1 （GS） in the treatment of advanced pancreatic cancer （APC）. METHODS： From the perspective of patients， Markov model was constructed to calculate long-term cost and health outcomes of 3 chemotherapy regimens in Chinese APC patients aged 18-75 old. Cost-effectiveness analysis were used to determine the economic level according to willingness-to-pay （WTP）. The sensitivity analysis was conducted for cost， effectiveness and other indexes. RESULTS： The results of cost-effectiveness analysis showed that the cost effectiveness ratio （C/E） of G regimen in the treatment of advanced pancreatic cancer was 145 228.52 yuan/12.26 QALMs； C/E of the GM regimen was 154 783.88 yuan/11.39 QALMs； C/E of GS regimen was 315 485.28 yuan/23.26 QALMs； and the G regimen was the best option. The incremental cost-effectiveness （ICER） of GS and G regimen was 15 479.64， exceeded the WTP （12 563 yuan） set in this sutdy， while ICER of GM and G regimen was -10 999.89， and the GM regimen was absolutely inferior. Results of sensitivity analysis showed that ICER of G regimen vs. GM regimen was unstable and influenced greatly by the parameters of the model. Results of ICER analysis of G regimen vs. GS regimen and GM regimen vs. GS regimen kept stable. Compared to GS regimen， G regimen showed cost-effectiveness characteristics and GM regimen showed economic characteristics； the superiority was relatively less obvious. CONCLUSIONS： Within the level of WTP， cost-effectiveness analysis shows that gemcitabine is the optimal solution. However， sensitivity analysis result can not yet determine which scheme is the best one.

KEYWORDS Advanced pancreatic cancer； Markov model； Cost-effectiveness analysis； Sensitivity analysis

胰腺癌的發病率和病死率近年來在全球范圍內呈逐年升高的趨勢。在美國，胰腺癌位列胃腸道惡性腫瘤前3位，2015年有48 960例新病例被確診[1]。在歐盟國家，2014年死于胰腺癌的男性患者約41 300例，死亡率約0.008%；女性患者約41 000例，死亡率約0.005 6%[2]。2015年，胰腺癌的發病率在我國居第9位，但從病死率來看，胰腺癌的發病率僅次于肝癌，位居第2位，約50%的胰腺癌患者被查出患病時已經處于Ⅲ期或Ⅳ期[3]。

一項基于全球疾病負擔探討胰腺癌指南與循證方法質量的權威研究納入了14個相關指南（包括5個循證指南），涉及四大洲（亞洲、歐洲、北美洲和大洋洲）和4個國際組織。在這14個指南中，較理想的治療類別主要是化療、手術、放療和支持治療（生物治療或中醫治療）[4]。本研究基于上述指南，選取3種常見化療方案（吉西他濱、吉西他濱聯合奧沙利鉑、吉西他濱聯合替吉奧），對其治療晚期胰腺癌（APC）的經濟性進行評價，以期為臨床篩選經濟有效的治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

藥物經濟學的研究設計類型一般可以分為基于患者個體水平的臨床試驗數據研究和基于相關資料整合的模型法研究。本研究根據在我國開展的臨床試驗研究和已發表的文獻資料獲取療效與成本信息，采用Markov模型對3種治療晚期胰腺癌的方案進行藥物經濟評價。本研究以陳菊香等[5]的臨床隨機對照試驗數據為主要參照。由于該臨床研究僅比較了3種方案的臨床效果，因此本研究中治療成本、不良反應（包括白細胞降低、外周神經毒性、腹瀉、皮疹、惡心嘔吐等）治療成本和健康效用值等數據參考國內外公開發表的相關文獻確定[6-23]。

1.2 患者一般資料

該研究共納入87例患者，觀察時間為2010年5月-2013年5月。患者被隨機分為3組：吉西他濱單藥組（G 組，G方案）23例、吉西他濱聯合奧沙利鉑組（GM組，GM方案）33例、吉西他濱聯合替吉奧組（GS組，GS方案）31例。3組患者性別、年齡、疾病初始狀態等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.3 納入與排除標準

納入標準：（1）年齡18～75歲；（2）經病理組織學確診或根據癥狀、體征、腫瘤標志物以及2項以上影像學方法確診為胰腺癌，不能手術或已經轉移；（3）既往未接受過放化療，功能狀態評分（KPS）為70 分；（4）預測生存期>3個月，具有影像學檢查顯示的可測量病灶，化療前查血常規、尿常規、肝腎功能及心電圖等均正常，均無化療禁忌。

排除標準：（1）伴有吞咽困難、完全或不完全消化道梗阻、消化道活動性出血或穿孔等導致口服藥物有困難者；（2）妊娠期或哺乳期婦女；（3）合并有臨床癥狀明顯的心血管或呼吸系統疾病者。

1.4 治療方法

根據陳菊香等[5]的給藥方案，G組患者給予吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注30 min，d1，8；GM組患者在此基礎上聯用奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2 h，d1，8；GS組患者在G組治療基礎上聯用替吉奧：體表面積<1.25 m2者給予40 mg/d，體表面積為1.25～1.5 m2者給予60 mg/d，體表面積>1.5 m2者給予80 mg/d，口服，bid，d1-14。3組患者均以21 d 為1個周期。2個周期后復查計算機斷層掃描（CT），評價療效，并比較3組患者的生存期和不良反應發生情況。

2 Morkov模型的建立

應用Markov狀態轉移模型的原理和方法，對上述3種治療晚期胰腺癌的化療方案進行藥物經濟學評價。根據世界衛生組織（WHO）實體瘤效果評價標準[24]，本研究的Markov狀態包括疾病緩解、穩定、進展和死亡4種，詳見圖1。本研究假定各個Markov狀態之間的相互轉移患者必須經過進展才可以到達“吸收態”，即死亡。

2.1 成本信息

本研究從患者角度出發，為了更具代表性，參考2017年江蘇省人民醫院相應治療方案的用藥種類與價格，結合陳菊香等[5]研究中臨床試驗用藥方案以及實際情況來確定每種治療方案的成本。最終，吉西他濱選擇山東羅欣藥業股份有限公司的羅茜（商品名），規格為1 g/瓶，單價為1 022元；奧沙利鉑選擇江蘇恒瑞制藥股份有限公司的艾恒（商品名），規格為100 mg/瓶，單價為579元；替吉奧膠囊選擇山東齊魯制藥有限公司的蘇立（商品名），規格為20 mg×42片/盒，單價為2 049元。考慮到數據的可獲得性，本研究中的不良反應成本參考文獻[5]。3種方案單周期治療成本如表1所示。

2.2 不良反應發生率

3種方案下的不良反應主要發生在穩定狀態或緩解狀態。本研究不良反應按WHO抗癌藥急性及亞急性毒性反應分度標準分為0級（無）、Ⅰ級（輕度）、Ⅱ級（中度）、Ⅲ級（重度）和Ⅳ級（威脅患者生命）五級，本研究針對的是晚期胰腺癌藥物經濟學評價，并且臨床上Ⅰ、Ⅱ級不良反應成本較小，可忽略不計，因此本研究中僅納入了Ⅲ～Ⅳ級不良反應，不良反應發生率均來自于文獻[5]。G方案不良反應主要以神經損害為主，發生率為15.0%；GM方案不良反應主要以中性粒細胞減少為主，發生率為18.0%；GS主案不良反應主要以中性粒細胞減少與皮疹為主，發生率均為13.0%，詳見表2。

2.3 效用信息

健康效用值是在所有健康狀態中，不同的健康狀態相對于完全健康的權重，是評價某種健康狀況滿意程度的指標，是反映個體健康狀況的綜合指數。每個健康狀態效用值都處于0～1 之間，0表示死亡，1表示完全健康。本研究的健康效用值來源于Romanus D等[6]多中心雙盲隨機對照的研究成果，該研究用EQ-5D量表來評估晚期胰腺癌患者的健康相關生命質量（HRQOL），具體效用值見表3。本研究假設3種治療方案下患者各健康狀態的效用值一致。

2.4 療效指標

本研究計算轉移概率所基于的臨床效果指標主要為相對危險度（RR）、總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）和緩解持續時間（DOR）。其中，RR=（OS-PFS）/OS；PFS是指受試者進入試驗到腫瘤發生進展或死亡的時間；DOR是第1次被評為完全緩解（CR）或部分緩解（PR）進行開始到第1次評估為進展或死亡的時間。為了使療效數據更具有普適性，通過篩選符合條件的國內外文獻[6-23]，系統整理3種治療方案的臨床效果，采用Excel 2010版軟件對納入文獻相關數據內容提取計算得到RR、OS、PFS、DOR的最終值，詳見表4。

2.5 轉移概率的計算

轉移概率的確定是多狀態Markov模型非常關鍵的一個環節。本研究轉移概率的計算方法是基于DEALE原理，將時間長度轉化為率指標，再將率指標轉化為概率[23]。

本研究模擬時間范圍設定為5年，共60個治療周期。根據DEALE原理將周期換算成月，因此最終效果指標為質量調整生命月（QALM）。通過對RR、OS、PFS、DOR的計算，得到患者的轉移概率，詳見表5。

2.6 閾值標準

我國目前尚沒有關于成本-效果分析的閾值標準。WHO利用人均國民生產總值（GDP）與增量成本效果比（ICER）的關系將成本-效果研究結果分為三類：（1）ICER<1倍人均GDP為極具成本-效果；（2）ICER在1～3倍人均GDP為具有成本-效果；（3）ICER>3倍人均GDP為不具成本-效果。本研究采用3倍人均GDP作為成本-效果的閾值（從國家統計局網站查得2015年我國人均GDP為50 251元），由此得到本研究年意愿支付標準（WTP）為150 753元，由于本研究Markov模型中以1個月為1個周期，因此得出月WTP為12 563元。

3 基于Markov模型的藥物經濟學評價結果

3.1 成本-效果分析

本研究的Markov模型中以1個月為1個周期，由于晚期胰腺癌生存率較低，因此共模擬60個周期，即5年時間，觀察5年之后接受3種方案治療晚期胰腺癌的最終成本-效果。本研究根據《中國藥物經濟學評價指南及導讀（2015版）》中對貼現率的規定，擬采用5%作為本研究的貼現率。

通過Markov模型中的成本-效果分析，可以得到圖2。圖中GM為被成本-效果邊界曲線直接淘汰的方案，因為相對于成本最低的G方案，其獲得的效果也最小，GM方案對比G方案的ICER斜率為負值。因此，GM方案處于絕對劣勢（Dominated）。通過Markov模型模擬的3種方案治療晚期胰腺癌5年后的成本-效果詳見表6。

由表6可見，相對于G方案而言，GM方案的成本比G方案高9 555.36元，但是增量效果比G方案小0.87 QALMs，因此GM與G方案的ICER為負值（-10 999.89），屬于絕對劣勢的方案；而GS方案中成本、效果均大于G方案，且ICER為正值（15 479.64），但是大于本研究設定的閾值（12 563元）。因此，在閾值范圍內，3種方案中G方案為治療晚期胰腺癌的最佳選擇。

3.2 敏感性分析

3.2.1 單因素敏感性分析 由于本研究中的數據來源有限，因此對輸入Markov模型的這些參數都進行單因素敏感性分析，以檢驗這些變量對成本-效果分析結果的影響。3種治療方案兩兩比較繪制單因素敏感性分析旋風圖（Tornado graph），結果見圖3～圖5（圖中，C_Chem_G、C_Chem_GM、C_Chem_GS分別表示G、GM、GS方案的藥物成本，C_ST表示二線治療成本，C_Dia表示治療腹瀉的成本，C_Rash表示治療皮疹的成本，C_Neur表示治療神經病變的成本，C_Neut表示治療粒細胞減少的成本，C_Thr表示治療血小板減少的成本，U_R、U_S、U_P、U_D分別表示緩解、穩定、進展、死亡的健康效用值）。

通過單因素敏感性分析可以看出，G方案與GM方案比較，由于敏感性分析ICER的下限（-10 999.88）小于WTP，因此上述參數在敏感性分析的范圍內對ICER研究結果有一定影響（如圖3所示）；G方案與GS方案、GM與GS比較時，其敏感性分析ICER的下限（15 479.64、13 541.38）均大于WTP，表明各參數在其敏感性分析范圍內變化對ICER結果影響不太大（如圖4、圖5所示）。

3.2.2 概率敏感性分析 概率敏感性分析采用Monte Carlo模擬的方法，每次模擬產生10 000人的Markov隊列，共模擬1 000次，可以得到1 000個Markov隊列，經過計算可以得到治療晚期胰腺癌的3種化療方案相互比較的ICER，進而可以進行概率敏感性分析。根據Monte Carlo模擬結果，3種方案概率敏感性分析的成本-效果見圖6。

圖6中橫坐標表示效果，縱坐標表示成本，在3種方案各自1 000個模擬結果中，反映了三者成本和效果的差別。圖中可以看出，G方案和GM方案的成本-效果較接近，GS方案的成本-效果較其他兩個方案差別較大。3種方案相互比較的ICER散點圖見圖7～圖9。

圖7的橫坐標和縱坐標分別表示G方案與GM方案比較的增量效果和增量成本，圖中的每一個散點表示G方案與GM方案治療晚期胰腺癌的ICER。圖中散點大多分布在第一、第三和第四象限，因此兩種方案ICER值有正有負，難以確定優劣；同時，有的散點分布在ICER的范圍（橢圓）之外，且比較松散，表示兩種方案對比的ICER結果不穩定，受模型中的參數影響較大。

由圖8可以看出，各散點都分布在第三象限內，且散點較為集中地分布在ICER范圍內，表示該兩種方案的ICER分析結果較為穩定；同時，各散點處于WTP以下，且增量成本與增量效果呈正相關，表示G方案較GS方案更具成本-效果。

由圖9可以看出，各散點分布于第三象限內，且較集中分布于ICER范圍內，ICER結果較為穩定；與圖8不同的是，GM方案與GS方案的ICER范圍接近WTP，有少數在WTP線的左上方，表示GM方案雖然較GS方案更具經濟性，但是優越性相對不明顯。

4 結語

胰腺癌是一種惡性程度高、病程發展迅速、診斷和治療相對困難的疾病，很多患者在發現時已是晚期。胰腺癌作為惡性腫瘤給患者帶來了巨大的疾病負擔與經濟負擔，因此有必要針對晚期胰腺癌進行藥物經濟學評價，為患者提供可參考的藥物治療方案。

本研究的成本-效果分析發現，G方案是優選方案；敏感性分析發現，不易確定G方案和GM方案的優劣；其他兩種方案相互比較，結果顯示G方案較GS方案更具有成本-效果優勢，而GM雖然優于GS，但是優勢并不明顯。

由于國內目前尚缺乏針對晚期胰腺癌的藥物經濟學評價，因此本研究在建立適用于國內晚期胰腺癌的藥物經濟學模型設計方面可能不夠成熟。本研究考慮了模型在國內的適用性，計算模型轉移概率基線值不僅來源于國外大規模研究，而且結合了國內的相關臨床研究，但是對于國內臨床試驗研究的質量還需進一步考量；其次對于化療藥物的選擇也不夠全面，這也是未來補充研究的方向。

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（收稿日期：2017-07-26 修回日期：2018-02-07）

（編輯：孫 冰）