維生素D缺乏與感染發生的相關性及其機制研究進展

張曉丹 趙貝 李光慧 王斌 趙永紅 黃仲義

中圖分類號 R977.24 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）05-0710-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.05.34

摘 要 目的：認識維生素D在抗感染方面的作用，了解維生素D參與抗感染作用的可能機制。方法：以“維生素D”“1，25-二羥基維生素D”“25-羥基維生素D”“骨化三醇”“感染”“炎癥”“抗菌肽”“防御素”“免疫”“一氧化氮”“LL-37”“Vitamin D”“Calcitriol”“Cholecalciferol”“Calciferol”“25-hydroxyvitamin D”“1，25-dihydroxyvitamin D”“Infection”“Anti-inflammation”“Cathelicidin”“HBD”“HNP”“Immunity”“Nitric oxide”等為關鍵詞，組合查詢1997-2017年在中國知網、PubMed、Web of Science等數據庫中的相關文獻，對維生素D與感染相關性的研究現狀及維生素D參與增強抗感染作用的可能機制進行綜述。結果與結論：共檢索到相關文獻500多篇，其中有效文獻46篇。維生素D缺乏的人群更易發生感染，而補充維生素D具有一定的輔助抗感染作用，主要包括急性呼吸道感染、皮膚軟組織感染及膿毒血癥、細菌性陰道炎等。維生素D可能通過促進抗菌肽的產生、上調維生素D受體的mRNA表達、影響免疫調節、影響細菌細胞膜通透性來發揮輔助抗感染作用。目前對維生素D抗感染機制的研究多處于體外試驗水平，在體內的研究深入不夠；而在維生素D抗感染作用方面，仍缺乏大規模臨床研究數據。今后仍需要大規模的臨床試驗以進一步證實維生素D的抗感染作用，并探尋給藥方式及劑量，以期能夠作為臨床抗感染的輔助治療或預防用藥的手段。

關鍵詞 維生素D；感染；相關性機制；研究進展；綜述

維生素D是人體必需的一種常見維生素，它是一類化合物的總稱而并非一種物質。人體的維生素 D 主要通過兩種方式獲得：一部分通過紫外線 B 照射皮膚自身合成維生素D3，是人體的主要來源；另一部分是從食物中獲得。食物中有兩種形式的維生素 D：維生素 D2和維生素 D3，在腸道中維生素D3比維生素D2能更有效地被吸收。通常所說維生素D包含維生素D2和維生素D3。得到活性維生素D需經兩次羥化，維生素 D首先在肝被 25-羥化酶催化成無活性的 25-羥基維生素D[25（OH）D]，是維生素 D 的主要儲備形式，在血液循環中較為穩定；進而在腎經1α羥化酶（CYP27B1）催化成1，25-二羥基維生素D[1，25（OH）2D]發揮活性作用。人們對維生素D的作用認識常常只是局限于其對鈣磷代謝、骨骼代謝的影響。有明顯的骨代謝異常者才會考慮到補充維生素D。早在20世紀70年代，在經典的抗結核藥問世之前，口服魚肝油是當時輔助抗結核的主要手段之一，從而啟示維生素D的抗結核桿菌感染作用。事實上，有許多報道指出世界范圍內很多人都存在25（OH）D平均血清水平偏低[1-2]，印度、美國及歐洲部分地區甚至約半數人口都存在維生素D不足的現象[2]。尤其是在危重患者，有研究表明約80%的危重患者存在維生素D的缺乏，從而可能導致罹患膿毒血癥或死亡的風險增加[3]。近年來已有大量研究顯示，維生素D除調節鈣磷代謝以外，還具有其他作用，如降低兒童發生哮喘的風險、降低糖尿病發生率、預防神經退行性疾病以及作用于骨骼肌肉系統、自身免疫系統、心血管系統等[4-7]。流行病學研究顯示，低25（OH）D水平（<25 nmol/L）的人群，患直腸癌、胰腺癌、胃癌等發生率更高[8]，而保證充足的維生素D可防治各種腫瘤包括白血病[8]、皮膚腫瘤[9]、乳房腫瘤等[10]。在維生素D與感染相關性研究方面，越來越多的臨床研究顯示，維生素D缺乏的人群感染發生率越高，而補充維生素D具有降低感染發生率的作用[11-13]。筆者以“維生素D”“1，25-二羥基維生素D”“25-羥基維生素D”“骨化三醇”“感染”“炎癥”“抗菌肽”“防御素”“免疫”“一氧化氮”“LL-37”“Vitamin D”“Calcitriol”“Cholecalciferol”“Calciferol”“25-hydroxyvitamin D”“1，25-dihydroxyvitamin D”“Infection”“Anti-inflammation”“Cathelicidin”“HBD”“HNP”“Immunity”“Nitric oxide”等為關鍵詞，組合查詢1997-2017年在中國知網、PubMed、Web of Science等數據庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻500多篇，其中有效文獻46篇。現對維生素D與感染相關性的研究現狀及維生素D參與增強抗感染作用的可能機制進行綜述，以認識維生素D在抗感染方面的作用，了解維生素D參與抗感染作用的可能機制。

1 維生素D缺乏與感染發生的相關性的臨床研究

Ginde AA等[14]研究顯示，維生素D缺乏會增加上呼吸道感染的風險。Anty R等[15]研究發現，血清低25（OH）D水平（<25 nmol/L）是肝硬化患者細菌感染的獨立危險因素之一。研究發現，社區獲得性肺炎患者的疾病嚴重程度與血清1，25（OH）2D的水平呈負相關關系[16]。Parekh D等[17]研究表明，重度膿毒血癥患者較輕度患者及較健康人血清25-羥基維生素D3[25（OH）D3]水平顯著降低，分別為15.7、49.5、66.7 nmol/L，差異具有統計學意義（P<0.000 1）；革蘭氏陽性菌感染的患者血清25（OH）D3水平較革蘭氏陰性菌感染患者顯著降低，分別為16.5、35.5 nmol/L，差異具有統計學意義（P=0.023）；血清25（OH）D3水平<20 nmol/L的重度缺乏的膿毒血癥患者，30 d內死亡率顯著升高[相對風險系數（RR）4.71；95%置信區間（CI）1.089～20.42；P=0.02]。2014年de Haan K等[18]納入5項成熟研究共計1 967例的Meta分析結果顯示，維生素D缺乏的患者感染發生率更高[合并風險系數（SRR）為1.49；95%CI 1.12～1.99；P=0.007]；2014年de Haan K等[18]納入7項研究共計3 844例患者的Meta分析結果顯示，維生素D缺乏者更易發生膿毒血癥（SRR為1.46；95%CI 1.27～1.68；P<0.001）。2015年Upala S等[19]納入10項研究的Meta分析結果顯示，與對照[25（OH）D>75 nmol/L]比較，維生素D缺乏者[25（OH）D<50 nmol/L]更易發生膿毒血癥（SRR為1.78；95%CI 1.55～2.03；P<0.000 01）。而一項在2009-2010年秋冬季以198名健康成年人為對象的調查顯示，維持血清25（OH）D水平高于95 nmol/L可使急性病毒性呼吸道感染發病率降低2倍（P<0.000 1）[11]。這些研究都證實了維生素D與感染發生的相關性，維生素D缺乏患者可能更易發生感染。

2 維生素D的抗感染作用機制

1，25（OH）2D功能主要是作為配體與維生素D受體（VDR）結合而發揮作用。VDR分為膜受體（mVDR）和核受體（nVDR）[20]。1，25（OH）2D與mVDR結合，通過誘導磷酸肌酸激酶3（PI3K）信號通路活化引起快速反應[20]。相反，結合于nVDR的1，25（OH）2D激活配體依賴的轉錄因子復合體，VDR與維甲酸X受體（RXR）形成異質二聚體，形成的維生素D反應元件（VDRE）是900多種基因和微小RNA（miRNA）表達、調控的啟動子[20]。因此， 1，25（OH）2D可以調控眾多細胞功能[20]。

2.1 抗菌肽的產生

VDR-RXR轉錄因子復合體介導Cathelicidin抗菌肽基因的表達是維生素D抗菌活性的主要機制[20]。維生素D可通過Toll樣受體（TLR）通路介導宿主表達抗菌肽可以清除病原體侵入并推進免疫應答[21-22]。目前研究表明，受維生素D作用介導的抗菌肽主要包括人Cathelicidin—LL-37以及β-防御素（HBD）。

2.1.1 LL-37 LL-37是一種人體內唯一的Cathelicidin抗菌肽，因含有37個氨基酸殘基，N端前兩個氨基酸殘基為亮氨酸（L）而得名，具有抗細菌、真菌、病毒、寄生蟲等各種微生物的作用[23]。LL-37以無活性形式前體——人體抗菌蛋白（Hcap-18）存在于各種上皮細胞及固有免疫細胞（包括中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞等）中[23]。病原體與這些細胞表面TLR及1α羥化酶（CYP27B1）結合可誘導25（OH）D轉換為活性形式1，25（OH）2D，1，25（OH）2D隨后上調人體抗菌蛋白（hCAP-18）mRNA表達，產生LL-37[23]。大量研究已證實，LL-37具有抗感染作用。Guo Y等[24]研究發現，LL-37及其類似物均有抑制生長及快速殺滅泛耐藥鮑曼不動桿菌（PDRAB）的作用，并且可抑制PDRAB生物膜的形成，從而找到抵抗多重耐藥菌感染的新思路。而Mishra B等[25]從LL-37中分離出的肽Merecidin，在實驗室條件下可以破壞金黃色葡萄球菌US300的生物膜，并預測如果將Merecidin與現有抗生素聯合使用可能會破壞之前形成的生物膜。Wang G等[26]研究發現，耐糜蛋白酶的LL-37經修飾后得到肽段17BIPHE2，具有抗“ESCAPE”耐藥菌的活性，在體外可以干擾細菌細胞膜形成并與DNA結合，而在導管相關感染的模型大鼠體內則可抑制金黃色葡萄球菌生物膜形成。Nair P等[27]的研究表明，300 000 IU肌肉注射補充維生素D3可以導致早期Cathelicidin顯著升高，從而提示補充維生素D誘導抗菌多效性的可能機制。因此，提高體內LL-37水平對感染患者具有積極的意義。

2.1.2 HBD 人單核細胞產生的HBD-2是1，25（OH）2D的又一個靶點。1，25（OH）2D可與細胞內模式識別受體（PRR）核苷酸結合寡聚化域蛋白2（NOD2）結合，識別細菌細胞壁的裂解產物胞壁酰二肽，導致核轉錄因子κB（NF-κB）的轉錄和隨后的環腺苷酸（cAMP）和HBD-2基因表達。骨化三醇是維生素D最重要的活性代謝產物之一，通常在腎由25（OH）D3轉化而成。因此，骨化三醇可以調節NOD2/HBD-2/cAMP固有免疫信號通路[28]。而HBD-2對殺滅革蘭氏陰性的大腸埃希菌及酵母菌十分有效，但對革蘭氏陽性菌只有抑菌作用[29]。Huang FC[30]研究也發現，在腸道上皮細胞1，25（OH）2D可上調NOD2表達，間接上調HBD-2，從而殺滅沙門氏菌。在人單核及上皮細胞中同樣如此[31] 。de Filippis A等[32]研究發現，對卟啉單胞菌感染后的人齒齦上皮細胞及牙周韌帶細胞，若感染前12 h經10-8 mol/L維生素D3處理，可使細胞內HBD-3水平提高。HBD-3較HBD-1和HBD-2保持了抗金黃色葡萄球菌及萬古霉素耐藥的腸球菌的活性[33]，并且是抑制宿主細胞表達腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-8及IL-12細胞因子的關鍵因素[34]。事實上，目前發現有31種人HBD及43種鼠HBD，除了最主要的HBD-1～HBD-4具有抗菌活性外，其中許多HBD包括HBD-6、HBD-26、HBD-27、HBD-28和DEFB114在體外都具有抗菌活性[29]。

2.1.3 α-防御素（HNP） Thijs W等[33]研究表明，補充1.25（OH）2D3的哮喘患者和健康人，較安慰劑組均可以引起HNP-1～HNP-3的明顯升高，差異具有統計學意義（P=0.04）。而在體外試驗中，對從人外周血中分離出的中性粒細胞，維生素D通過增加中性粒細胞防御素HNP-1～HNP-3的轉錄和釋放從而促進了中性粒細胞對肺炎鏈球菌的殺菌作用[34]。除了抗菌作用，HNPs也有中和細菌毒素的能力，如炭疽桿菌毒素B和肺炎雙球菌膽固醇依賴的溶血素[35]。Cardot-Martin E等[35]研究發現，HNPs可部分保護人類中性粒細胞抵御葡萄球菌產生的潘頓-瓦倫丁殺白細胞毒素（PVL）。PVL是由葡萄球菌產生的一種細胞打孔毒素，對中性粒細胞具有溶解作用。HNPs可與PVL組成部分結合，從而抑制孔道形成和中性粒細胞溶解。因此，HNPs可保護中性粒細胞對抗PVL的細胞毒性作用。

2.2 維生素D可上調VDR的mRNA表達，從而促進一氧化氮合成

Siswanto S等[36]研究表明，結核桿菌誘導的人單核細胞中VDR的mRNA表達及一氧化氮（NO）和抗菌肽的產生增多，可能是細胞抗結核桿菌的重要防御作用。在1，25（OH）2D處理的巨噬細胞系HL60，NO產生顯著增多，結核桿菌計數顯著降低[37]。NO對宿主抵御各種病原體侵入起到重要作用。Margel D等[38]利用NO充氣的導尿管設置抗感染屏障，在體外試驗中，即使與抗生素涂層導管及臨床常用的鍍銀導尿管比較，NO充氣的導尿管能更有效地抑制大腸埃希菌繁殖及阻礙管腔及表面的細菌生物膜形成。

2.3 維生素D通過多種途徑影響免疫調節，從而抑制炎癥應答

2.3.1 1，25（OH）2D通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）及NF-κB信號途徑抑制炎癥應答 1，25（OH）2D通過與VDR結合作用于絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶1（MKP-1）啟動子的VDRE，增強組蛋白H4乙酰化作用，上調MKP-1表達進而抑制脂多糖誘導的p38磷酸化，抑制TNF-α及IL-6的產生[39]。1，25（OH）2D3同樣可通過增加NF-κB抑制蛋白（IκB）的mRNA穩定性及降低其磷酸化（IκB降解的第一步）提高IκB水平，從而減少NF-κB核轉位，降低其活性[40]。在細菌或病毒感染情況下，維生素D可通過抑制NF-κB途徑調節炎癥因子IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12p40、IL-23、γ干擾素、TNF-α及單核細胞來源的巨噬細胞和樹突細胞[20]，表明維生素D可通過減少全身炎性反應來降低感染的嚴重程度。Chen Y等[41]發現，在人類和大鼠巨噬細胞，維生素D信號通路下調基因轉錄阻遏NF-κB活化，導致miRNA-155的產生，使細胞因子信號轉導抑制因子1（SOC1）轉錄的增加，因此增強了炎癥反應的負反饋作用。另一研究數據顯示，在對肺炎鏈球菌的應答中，維生素D上調了中性粒細胞SOC1和SOC3表達，導致腫瘤壞死因子受體相關因子6表達下調及NF-κB核轉位的抑制，從而限制了過多的炎癥因子的產生[33]。

2.3.2 通過Toll樣受體誘導PI3K信號通路活化，引起抗微生物感染的免疫應答快速反應，從而抑制炎癥應答 在人工培育的Crohns病患者上皮單核細胞及來源于樹突細胞的單核細胞，維生素D通過NOD2和TLR相關細胞因子產生不同作用。Toll樣受體（TLR）-5介導胞內PI3K/蛋白激酶B（Akt）活化從而下調鞭毛蛋白介導的促炎基因表達，降低IL-6和IL-8。TLR-2介導PI3K/Akt誘導的抗凋亡作用，通過調節上皮屏障功能控制黏膜炎癥反應[30]。

2.3.3 維持樹突細胞未成熟狀態，減少T細胞促炎反應 維生素D信號通路可以維持樹突細胞的未成熟狀態，有利于耐受原的功能。單核細胞性樹突細胞經 1，25（OH）2D處理后不利于誘導炎癥效應T細胞（Th1、Th17和CTL）增殖，反而有利于耐受性的調節性T細胞（Treg）產生。骨化三醇可通過樹突細胞降低炎癥T細胞活化的關鍵因子IL-12分泌，從而誘導產生抗炎因子IL-10。另外，維生素D信號通路降低樹突細胞中協同刺激分子CD80和CD86以及主要組織相容性復合體Ⅱ類的表達。通過下調樹突細胞相關的這3種T細胞活化因素（細胞因子、協同刺激因子及抗原呈遞），維生素D信號通路顯著降低T細胞促炎反應[28]。

由此可知，活性維生素D可通過多種途徑調節免疫應答，抑制炎癥因子的釋放或減少獲得性免疫T細胞促炎反應，從而保護宿主減少炎癥反應所帶來的損傷。

2.4 影響細菌外排泵功能

Tintino SR等[42]研究發現，維生素D3通過影響細菌排出泵系統，顯著增強四環素抗金黃色葡萄球菌的活性。揭示維生素的特殊抗菌機制依賴于細菌種類的不同和維生素的分子結構，維生素D3可以發展成為新型抗金黃色葡萄球菌耐藥菌株的藥物。

盡管關于維生素D與感染或炎癥的研究眾多，但許多研究結果來源于體外試驗，存在一定局限性。目前認為最主要的作用機制仍是抗菌肽的產生，而LL-37是目前研究相對成熟且被認為抗菌作用較強的抗菌肽，是維生素D具備抗感染作用的最主要因素。

3 補充維生素D的抗感染作用及其特點

3.1 補充維生素D具有一定的抗感染作用，為抗感染治療提供新思路

Parekh D等[17]研究首次證明，在相關小鼠模型中維生素D缺乏[1，25（OH）2D<50 nmol/L]是膿毒癥的預兆，并且降低了巨噬細胞的吞噬作用，從而假設維生素D缺乏在觸發膿毒癥中的重要作用，并且提出糾正維生素D缺乏可能是有效的治療手段。Parekh D等[17]發現在氣道內灌注脂多糖的模型小鼠，若在損傷前6 h給予維生素D3 1 500 IU皮下注射可以有效降低細胞炎癥的擴展、肺泡上皮損傷并且減少組織缺氧，證明維生素D可減少炎癥時的組織損傷。Taheri M等[13]以安慰劑為對照的臨床試驗調查結果顯示，大多數（211/218）育齡婦女存在維生素D缺乏[血清25（OH）D水平<75 nmol/L]，而每日口服補充2 000 IU維生素D3滴劑維持15周是治療維生素D缺乏的育齡婦女無癥狀細菌性陰道病的有效治療手段。一項長達一年的雙盲的隨機對照試驗（RCT）研究顯示，每日口服補充維生素D3 4 000 IU較口服安慰劑可以抵御呼吸道感染，從而減少抗生素的消耗，尤其是在低蛋白血癥患者或是反復呼吸道感染的患者，從而減輕了這些患者的治療負擔[43]。

3.2 維生素D水平越低，補充維生素D的抗感染作用越明顯

Kundu R等[44]發現，只有在25（OH）D水平<25 nmol/L時，補充維生素D才能增加單核細胞通過MAPK途徑天然免疫的激活，提示可能只有在維生素D缺乏較嚴重的患者補充維生素D才能起到調節天然免疫信號通路的作用。與此一致的是，Martineau AR等[45]納入6項研究共234例受試者的Meta分析結果顯示，血清水平25（OH）D<25 nmol/L的人群較缺乏程度較輕的人群每日或每周規律服用維生素D可以更有效地降低急性呼吸道感染發生率[比值比（OR）為0.30，95%CI=0.17～0.53；P<0.001]。因此，推斷對維生素D嚴重缺乏的人較基線水平相對較高者，補充維生素D帶來的抗急性呼吸道感染的作用更為明顯。

3.3 大劑量補充維生素D安全、有效，單劑量一次給藥無作用

美國一家醫學研究機構認為，在無醫師監管下患者每日口服補充4 000 IU以上的維生素D3，這一劑量是安全的，并且大多數人每日口服補充10 000 IU維生素D3沒有出現副作用的情況[46]。而在一項隨機雙盲的Ⅱ期對照試驗中，對日常補充維生素D 400～1 000 IU/d且25（OH）D水平低于100 nmol/L的長期居住于保健中心的老年人，分別予補充高劑量維生素D3（3 000～4 000 IU/d）和補充標準劑量維生素D3（400～1 000 IU/d），高劑量組急性呼吸道感染風險低于標準劑量組[發病率比值（IRR）為0.6，95%CI=0.38～0.94，P=0.02]；高劑量組上呼吸道感染發病率低于標準劑量組（IRR為0.52，95%CI=0.31～0.90，P=0.02）；高劑量組皮膚軟組織感染發生率低于標準劑量組（IRR為0.32，95%CI=0.13～0.80，P=0.02） ，且兩組均無維生素D相關的安全性問題[12]。這些臨床研究均提示了在維生素D缺乏感染患者補充維生素D，且為高劑量維生素D所帶來的獲益。而Martineau AR等[45]納入多項RCT研究的薈萃分析顯示，維生素D的補充降低了至少一種急性呼吸道感染性疾病的風險，但研究者認為單劑量補充維生素D對急性呼吸道感染無效，原因可能是單劑量補充并不能維持循環中 25（OH）D的濃度。

4 結語

綜上所述，維生素D缺乏的人群更易發生感染，而補充維生素D具有一定的輔助抗感染作用，主要包括急性呼吸道感染、皮膚軟組織感染及膿毒血癥、細菌性陰道炎等。維生素D可能通過促進抗菌肽的產生、上調維生素D受體的mRNA表達、影響免疫調節、影響細菌細胞膜通透性來發揮輔助抗感染作用。對于維生素D抗感染機制的研究多是在體外試驗水平，在體內的研究仍不十分深入；而在維生素D抗感染作用方面，仍缺乏大規模臨床研究數據。今后仍需要大規模的臨床試驗以進一步證實維生素D的抗感染作用，并探尋給藥方式及劑量，以期能夠作為臨床抗感染的輔助治療或預防用藥的手段。

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（收稿日期：2017-07-17 修回日期：2018-01-23）

（編輯：余慶華）