靜脈溶栓前后應用瑞舒伐他汀對急性腦梗死患者的療效與安全性比較

張茂　吳瑜　陳南耀　陳麗麗

中圖分類號 R972 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）02-0240-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.02.23

摘 要 目的：比較靜脈溶栓前后應用瑞舒伐他汀對急性腦梗死患者的療效和安全性。方法：選取海南省人民醫院2014年1月-2016年10月收治的行靜脈溶栓的急性腦梗死患者共90例，以隨機數字表法分為溶栓前組（45例）和溶栓后組（45例），分別在靜脈溶栓前后24 h內開始給予瑞舒伐他汀（10 mg，qd）口服，用藥8周。比較兩組患者預后良好率，治療前后NIHSS評分、ADL-Barthel指數評分、實驗室指標[高遷移率族蛋白1（HMGB1）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、白介素17（IL-17）]水平、顱內出血發生率及不良反應發生情況。結果：溶栓前組患者溶栓后第1、8周的預后良好率均顯著高于溶栓后組；治療后兩組患者NIHSS評分、ADL-Barthel指數評分與HMGB1、MMP-9及IL-17水平均顯著優于治療前，且溶栓前組各指標顯著優于溶栓后組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組患者顱內出血發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），且無明顯不良反應發生。結論：相較于靜脈溶栓后給藥，溶栓前開始給予瑞舒伐他汀可顯著改善急性腦梗死患者的遠期預后，促進其神經功能和日常生活質量恢復，同時降低HMGB1、MMP-9及IL-17水平，且未導致顱內出血風險增加，安全性較好。

關鍵詞 瑞舒伐他汀；靜脈溶栓；急性腦梗死；療效；安全性

ABSTRACT OBJECTIVE： To compare therapecttic efficacy and safety of rosuvastation for patients with acute cerebral infarction （ACI） before and after the application of intravenous thrombolysis. METHODS： A total of 90 ACI patients receiving intravenous thrombolysis selected from Hainan Provincial Peoples Hospital during Jan. 2014-Oct. 2016 were divided into pre-thrombolytic group （45 cases） and post-thrombolytic group （45 cases） according to random number table. Both were given rosuvastation （10 mg，qd） orally within 24 h before and after intravenous thrombolysis for 8 weeks. The rate of excellent prognosis were compared between 2 groups， and NIHSS score， ADL-Barthel index score， the levels of laboratory indexes （HMGB1， MMP-9， IL-17）， the incidence of intracranial hemorrhage and the occurrence of ADR were compared before and after treatment. RESULTS： The rate of excellent prognosis in pre-thrombolytic group one and eight weeks after thrombolysis was significantly higher than post-thrombolytic group. NIHSS score， ADL-Barthel index score， the levels of HMGB1， MMP-9 and IL-17 in 2 groups after treatment were significantly better than before treatment； the pre-thrombolytic group were significantly better than the post-thrombolytic group， with statistical significance （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of intracranial hemorrhage between 2 groups（P>0.05）， and no obvious ADR was found. CONCLUSIONS： Compared with post-thrombolytic medication， rosuvastation used before intravenous thrombolysis can significantly improve long-term prognosis， promote the recovery of neurological function and quality of daily life and reduce the levels of HMGB1， MMP-9 and IL-17， but does not increase the risk of intracranial hemorrhage with good safety.

KEYWORDS Rosuvastation； Intravenous thrombolysis； Acute cerebral infarction； Therapeutic efficacy； Safety

流行病學報道顯示，急性腦梗死的發病人數占缺血性腦卒中總人數的50%～60%，其已成為威脅人們生命安全的主要腦血管疾病之一[1]。近年來他汀類藥物在預防心腦血管意外發生方面的作用逐漸獲得認可。有研究指出，應用他汀類藥物有助于降低靜脈溶栓急性腦梗死患者血清基質金屬蛋白酶及炎性細胞因子水平，改善溶栓效果及遠期預后[2]。但亦有研究證實，他汀類藥物早期應用可能增加術后顱內出血發生風險，治療安全性存疑[3]。目前國內尚缺乏相關隨機對照研究對靜脈溶栓患者使用瑞舒伐他汀的用藥時機進行評價。本研究選取海南省人民醫院收治的行靜脈溶栓的急性腦梗死患者為對象，分別在靜脈溶栓前后給予瑞舒伐他汀口服，并評價了瑞舒伐他汀不同用藥時機對患者預后良好率、實驗室指標及癥狀性顱內出血發生風險的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①年齡18～75歲；②符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》急性腦梗死診斷標準[4]；③顱腦CT或磁共振成像（MRI）檢查證實梗死灶存在；④美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分≥4分；⑤發病至溶栓時間≤4 h；⑥合并嚴重肢體癱瘓；⑦患者家屬知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：①腦出血；②入組前8周內有顱腦外傷、消化道出血、動脈穿刺或外科手術史；③既往有腦卒中或心肌梗死病史；④活動性出血；⑤骨折；⑥嚴重急慢性感染；⑦惡性腫瘤；⑧對研究藥物過敏；⑨重要臟器功能不全；⑩臨床資料不全。

1.2 研究對象

根據上述納排標準，選取海南省人民醫院2014年1月-2016年10月收治的行靜脈溶栓的急性腦梗死患者共90例，以隨機數字表法分為溶栓后組和溶栓前組，每組各45例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準。

1.3 治療方法

兩組患者入院后均行靜脈溶栓治療，溶栓藥物采用注射用阿替普酶（德國勃林格殷格翰制藥公司生產，批準文號：國藥準字S20110052，規格：50 mg），劑量為0.9 mg/kg，總劑量應低于90 mg，其中總劑量的10%于溶栓開始后1 min內靜脈推注完畢，其余劑量則在溶栓開始后1 h內靜脈滴注完畢。溶栓前組患者于溶栓前24 h內開始給予瑞舒伐他汀鈣片（阿斯利康制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20120005，規格：5 mg）10 mg，qd，口服；溶栓后組患者則在溶栓后24 h內開始給予瑞舒伐他汀鈣片10 mg，qd，口服。兩組患者用藥時間均為8周。

1.4 觀察指標

①評價患者溶栓后預后良好情況。以改良RANKIN量表（mRS）評分為0～2分作為判定標準[4]，計算預后良好率，觀察時間點分別為溶栓后1周和8周。②采用NIHSS評分進行神經功能損傷程度評價，包括意識水平（3分）、凝視（2分）、視野（3分）、面癱（3分）、上肢運動（4分）、 下肢運動（4分）、肢體共濟失調（4分）、感覺（2分）、語言（3分）、構音障礙（3分）、忽視（2分），分值越高則提示病情越嚴重[5]。③采用日常生活活動量表Barthel（ADL-Barthel）指數評分進行日常生活質量評價，包括日常生活活動、運動、生活自理、交流及家務勞動，總分100分，分值越高則提示生活質量越佳[5]。④采用酶聯免疫吸附法（ELISA）進行高遷移率族蛋白1（HMGB1）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）及白介素17（IL-17）水平檢測，檢測試劑盒由北京中杉金橋生物技術有限公司提供。⑤記錄患者溶栓后顱內出血發生情況。以溶栓后24 h內頭顱CT提示大腦任一區域出現出血征象，且NIHSS評分增加>4分作為判定標準[5]，計算顱內出血發生率。⑥觀察不良反應發生情況。

1.5 統計學處理

采用SPSS 18.0統計軟件進行數據處理。計量資料以x±s表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者預后良好率比較

溶栓前組患者溶栓后第1、8周的預后良好率均顯著高于溶栓后組（P<0.05），詳見表2。

2.2 兩組患者治療前后NIHSS評分和ADL-Barthel指數評分比較

兩組患者治療前NIHSS評分和ADL-Barthel指數評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后各項評分均顯著優于治療前，且溶栓前組顯著優于溶栓后組（P<0.05），詳見表3。

2.3 兩組患者治療前后HMGB1、MMP-9及IL-17水平比較

兩組患者治療前HMGB1、MMP-9及IL-17水平比較，差異均無統計學意義（P<0.05）；治療后各項指標水平均顯著低于治療前，且溶栓前組顯著低于溶栓后組（P<0.05），詳見表4。

2.4 兩組患者顱內出血發生率比較

兩組患者顱內出血發生率比較，差異無統計學意義，詳見表5。

2.5 不良反應

兩組患者治療過程中均未見明顯不良反應發生。

3 討論

已有臨床研究顯示，行靜脈溶栓的急性腦梗死患者急性期加用他汀類藥物有助于控制病情進展，改善臨床預后[6-7]。但這些研究中因未將部分瑞舒伐他汀口服中斷人群排除出對照組，故結果可信性受到一定質疑，因為發生急性腦血管事件后停用瑞舒伐他汀可能導致患者神經功能損傷加重，增加遠期致死、致殘率。為消除此方面因素影響，本次研究設計通過對研究對象基線資料進行良好匹配，進一步降低或消除可能因中斷瑞舒伐他汀治療對臨床預后產生的不良影響，較以往研究結果更具有可信性。

有動物實驗證實，瑞舒伐他汀早期應用有助于縮小模型大鼠腦梗死病灶體積，降低腦組織神經功能損傷程度[8]。這一作用的可能機制包括：（1）瑞舒伐他汀早期給藥能夠促進溶栓后病灶供血血管持續開放，提高內皮完整性，從而進一步降低血栓再形成概率；（2）溶栓前給予瑞舒伐他汀可顯著上調腦組織血管內皮生長因子合成水平，加快神經血管和神經元修復進程[9-10]。本次研究結果中，溶栓前組患者預后良好率、治療后NIHSS評分和Barthel指數評分均顯著優于溶栓后組，證明急性腦梗死患者溶栓前開始給予瑞舒伐他汀可有效促進受損神經功能修復，降低遠期殘疾發生風險。

本研究結果顯示，治療后兩組患者HMGB1、MMP-9及IL-17水平均顯著低于治療前，且溶栓前組顯著低于溶栓后組，提示瑞舒伐他汀溶栓前給藥有助于下調行靜脈溶栓的急性腦梗死患者的HMGB1、MMP-9及IL-17水平。研究證實，血清HMGB1水平與缺血性卒中患者繼發性炎癥反應程度呈正相關，且隨著其水平的下降，患者遠期預后明顯改善；MMP-9是一類由激活巨噬細胞分泌的MMPs家族成員，在靜脈溶栓后其水平顯著上升，并與患者顱內出血風險及病死率密切相關；而IL-17則能夠加速缺血性腦血管疾病患者的神經元損傷，其水平與腦組織缺血、缺氧性損傷程度均有相關性[11]。因此，筆者認為早期給予瑞舒伐他汀對上述實驗室指標的下調作用可能是該方案具有更佳療效的重要機制之一。

流行病學報道證實，急性腦梗死患者靜脈溶栓術后顱內出血發生率可達4%～10%，而合并明顯癥狀顱內出血是導致患者死亡的主要原因之一[12]；同時，炎性細胞因子水平上升造成血腦屏障功能損傷已被證實廣泛參與到靜脈溶栓術后繼發出血過程中[13]。因此，部分學者認為早期瑞舒伐他汀給藥應能夠有效降低溶栓后潛在出血風險。但本研究結果顯示，兩組患者顱內出血發生率比較差異無統計學意義，與以上研究結論不一致。筆者認為這一問題出現的可能原因為：（1）他汀類藥物可能導致患者體內纖溶酶活性上升，干擾血小板聚集進程，進一步增加顱內出血風險；（2）溶栓后顱內出血機制較為復雜，單純的炎癥細胞因子下調無法獲得明顯預防作用。

綜上所述，相較于靜脈溶栓后開始給藥，瑞舒伐他汀溶栓前開始給藥用于急性腦梗死可顯著改善患者遠期預后，促進其神經功能和日常生活質量恢復，同時降低HMGB1、MMP-9及IL-17水平，且未導致顱內出血風險上升，安全性較好。鑒于隨訪時間短、入選樣本量少及單一中心等因素制約，本文所得結論還有待更大規模隨機對照臨床研究證實。

參考文獻

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（收稿日期：2017-02-25 修回日期：2017-11-28）

（編輯：段思怡）