結直腸鋸齒狀息肉的臨床、內鏡及病理特征分析

張珊妍，劉嵐，吳洪磊，辛玉，肖娟，朱孔錫，郭建強

（山東大學第二醫院 1.消化內科，2.循證醫學中心，山東 濟南 250033）

結直腸癌（colorectal cancer, CRC）是嚴重威脅人類健康的消化道惡性腫瘤之一，發病率位居世界惡性腫瘤的第3位[1]。自1975年MUTO[2]提出經典的“腺瘤-腺癌”途徑，腺瘤曾被認為是唯一具有惡變潛能的息肉類型。但近二十年的研究發現，除腺瘤外，鋸齒狀息肉（serrated polyp, SP）也具有癌變傾向，約20%～35%的CRC通過“增生性息肉→鋸齒狀腺瘤→鋸齒狀腺癌”這一鋸齒狀途徑發展而來的[3]。SP是一組隱窩上皮存在鋸齒狀形態結構，具有異質性的病變，包括增生性息肉（hyperplastic polyp, HP）、無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉（sessile serrated adenoma/polyp, SSA/P）和傳統鋸齒狀腺瘤（traditional serrated adenoma, TSA）[4]。相比于HP，TSA和SSA/P更具有向惡性轉化的細胞學特性，尤其是SSA/P[5]。

及時切除結直腸腺瘤可降低CRC的發病率，因此早期發現并切除SSA/P也是一種有效阻斷其進展及癌變的重要措施[6]。目前國內對SP報道相對較少，特別在臨床實踐中對SSA/P的識別缺乏經驗。本文旨在探究SP的臨床、內鏡及病理特征，并對不同亞型的內鏡特點進行比較，為臨床相關診療工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2013年9月-2016年5月于山東大學第二醫院內鏡中心行結腸鏡檢查的患者共7 332例，收集其中診斷為結直腸SP患者的臨床、內鏡及病理資料。納入標準：①年齡≥18歲；②無任何與遺傳相關的胃腸道息肉綜合征；③無CRC或炎性腸病病史；④腸道準備良好，不影響結腸黏膜的觀察；⑤結腸鏡達到回盲部；⑥結腸鏡檢查資料完整、準確。

1.2 檢查儀器和方法

標準單人結腸鏡操作法，采用CF-H260AI、CFQ260AI及GIF-H260 電子結腸鏡（日本奧林巴斯公司）?；顧z標本經10%甲醛固定，石蠟包埋，常規HE染色，顯微鏡下觀察。所有標本由2位有經驗的病理醫師會診后確定病理診斷，病理診斷依據2010年最新的WHO標準[7]。

1.3 相關定義

SP的檢出率定義為進行結腸鏡檢查的所有患者中，至少發現一個組織病理學證實為SP的患者數所占的比例[8]。息肉的所在部位以脾曲為界分為近端結腸（盲腸、升結腸、肝曲、橫結腸及脾曲）和遠端結腸（降結腸、乙狀結腸及直腸）。息肉的大小根據活檢鉗張開口徑大小（5 mm）或通過測量切除標本最大直徑來衡量。息肉的形態根據巴黎分型（Paris classification）[9]進行分類，淺表型病變中直徑＞10 mm的稱為側向發育型腫瘤（LST）。符合以下標準之一的腺瘤稱為高危腺瘤：直徑≥10 mm，伴有高級別上皮內瘤變，絨毛狀腺瘤[10]。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 20.0統計軟件，正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，偏態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，計數資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床結果

SP患者共232例，在同期結腸鏡中的檢出率為3.2%（232/7 332）。232例SP患者，男性153例，女性79例；年齡18～86歲，平均（52.38±12.67）歲；不同年齡性別差異無統計學意義（χ2=2.75，P=0.432）（見表1）。單發型214例（92.2%），多發型（發現2枚及以上SP）18例（7.8%）。SP患者中，HP患者154例，平均（52.21±12.91）歲，SSA/P患者77例，平均（52.83±12.29）歲，TSA患者1例。HP與SSA/P患者年齡及性別差異無統計學意義（χ2=1.69和0.62，P=0.640和0.433）（見表2）。

2.2 內鏡特征

232例SP患者中共檢出251枚SPs，HP、SSA/P和TSA分別為165枚（65.7%）、85枚（33.9%）和1枚（0.4%）。85枚SSA/P中，伴和未伴細胞異型增生型分別為66枚（77.6%）和19枚（22.4%）。

2.2.1 HP和SSA/P的內鏡特征及比較 HP多位于遠端結腸（72.7% vs 27.3%），直徑≤5 mm（94.6%vs 5.4%），淺表型多見（90.9% vs 9.1%）。SSA/P多位于近端結腸（51.8% vs 48.2%），直徑≤5 mm（64.7%vs 35.3%），隆起型多見（60.0% vs 40.0%）（見圖1）。HP和SSA/P在息肉分布部位、形態及大小方面的差異均有統計學意義（χ2=14.68、74.83和37.98，均P=0.000） （見表3）。按照息肉的大小及所在部位分組，HP和SSA/P在每組所占的比例見圖2。

表1 SP患者年齡與性別的關系 例

表2 HP和SSA/P患者人口學特征的比較 例

2.2.2 伴和未伴細胞異型增生型SSA/P的內鏡特征及比較 伴細胞異型增生型SSA/P多位于近端（51.5% vs 48.5%），直徑≤5 mm（68.2% vs 31.8%），隆起型多見（53.0% vs 47.0%）。未伴細胞異型增生型SSA/P多位于近端（52.6% vs 47.4%），直徑≤5 mm（52.6% vs 47.4%），隆起型多見（84.2% vs 15.8%）。伴和未伴細胞異型增生型SSA/P在息肉形態方面的差異有統計學意義（χ2=5.98，P=0.015），而息肉部位及大小差異無統計學意義（χ2=0.07和1.56，P=0.932和0.211），見表4。

2.3 伴與未伴高危腺瘤的SP患者臨床病理特征

232例SP患者中，伴有高危腺瘤的5例，平均年齡（64.8±11.03）歲，未伴有高危腺瘤的227例，平均年齡（52.11±12.58）歲。SP患者中高危腺瘤與直徑≥10 mm的SSA/P之間有相關性（P=0.019），與直徑≥10 mm的HP（P=1.000）及位于近端的SSA/P和HP之間均無相關性（P=0.215和1.000），見表5。

圖1 結直腸SSA/P及HP內鏡下形態

表3 HP和SSA/P內鏡特征的比較

表4 伴和未伴細胞異型增生型SSA/P內鏡特征的比較 例（%）

表5 伴與未伴高危腺瘤的SP患者的臨床病理特征

圖2 HP和SSA/P根據息肉大小及部位分組所占比例

3 討論

過去，結直腸息肉常分為腫瘤性（腺瘤）及非腫瘤性兩大類。同時因為腺瘤常伴異型增生，人們普遍認為其是CRC的癌前病變[11]。現如今伴隨內鏡技術的發展、分子遺傳學技術的進步及病理學診斷標準的改變，SP在CRC發病中的重要性得到了越來越多的重視。不同于經典途徑，SP是通過鋸齒狀途徑發展為CRC，其發生過程主要涉及CpG島甲基化、微衛星不穩定性、BRAF及KRAS基因突變等分子機制[5]。不同亞型的SP具有其獨特的分子特征，SSA/P具有更高的CIMP及MSI表達，被認為是間期CRC癌前病變的重要組成部分。因此，充分了解該類病變的內鏡特點，有助于進一步提高其檢出率，而及時完全切除具有高風險的SSA/P，對預防CRC的發生有著重要的意義[12]。

本研究中SP的檢出率為3.2%，高于國內0.5%～2.1%的檢出率，卻遠低于國外14.0%～27.2%的檢出率[8，10，13-17]。IJSPEERT[8]的最新研究評估并比較來自5個歐洲國家的隊列研究，發現SSA/P的檢出率在2.2%～4.8%之間，高于本研究1.1%（77/7 332）的檢出率。由于國外相關文獻多為多中心前瞻性研究，而本研究為單中心回顧性研究，數據量及數據的完整性都不及前者，所以檢出率偏低。此外，國外對SP研究開展較早，內鏡及病理醫師對其識別能力及診斷水平遠高于國內，雖然國內近幾年開始重視SP，但內鏡及病理醫師水平的提高仍需要時間，這也是檢出率偏低的原因。另有證據表明西方的飲食習慣能夠增加左半結腸高危SP的發病風險，這說明不同的飲食習慣也可能造成檢出率不同[18]。

本研究中，SP的分布由高比例的HP、SSA/P和低比例的TSA構成，與國外大多文獻報道一致[10，15]。國內學者CAO[17]的回顧性研究得出SP的分布由高比例的TSA（51.6%）和相對低比例的HP（41.2%）、SSA/P（7.2%）構成，這一結果與本研究存在差異，其可能原因在于病理診斷標準的不同。本研究中病理的診斷是由兩名病理醫師共同完成，依據為2010版最新WHO診斷標準，而前者的研究是將疑似SP的病理切片進行重新評估，并由一位病理醫師進行診斷分型。僅根據一位病理醫師的診斷就進行確診，主觀性太強，并且忽略了病理醫師間對SP及不同亞型識別能力的差異，這可能會造成一定偏倚。

就HP的內鏡特點而言，相關文獻報道基本一致，即HP體積較小，直徑?！? mm，一般位于遠端結腸，以乙狀結腸和直腸多見，形態上淺表型多見，本研究符合以上結論。而SSA/P的內鏡特點，目前大多學者僅對其分布及形態上的特點達成一致觀點，即多位于近端結腸，形態上以無蒂和淺表型多見，對其體積上的特點尚未達成共識[13，19-22]。本研究認為相比于HP，SSA/P體積較大，但其大小不均，以體積小者居多，這一觀點與HAZEWINKEL[20]和BUDA[21]的研究結果相近，不同于 ROTONDANO[13]和國內學者魏振軍[22]的研究。ROTONDANO的研究并未具體區分SSA/P和TSA，而是將其作為一個整體即鋸齒狀腺瘤（serrated adenoma, SA）來進行研究，不能完全代表SSA/P的特點，同時樣本檢出量小，僅33枚SA，代表性不足。而魏振軍收集的資料時間跨度長（2009.01-2015.01），其中經歷了2010年前后SP及不同亞型病理診斷標準的改變，可能對SSA/P的檢出造成一定影響。由于早期國內對SP的認識缺乏了解，內鏡及病理醫師更容易檢出體積偏大或者伴有異型增生等具有鏡下易識別特點的SSA/P，也會對其體積特點的研究造成一定偏倚。普通白光內鏡下HP和SSA/P IIa型均多見，因此單純從息肉形態上區分HP和SSA/P比較困難，但結合息肉大小及所在部位則有助于上述診斷[23]。位于近端結腸直徑＞5mm的SP中，大約有50%的可能為SSA/P[20]。而本研究發現在近端直徑6～9 mm與≥10 mm組，SSA/P的比例均超過80%。另外，本研究發現，在近端直徑1～5 mm組，SSA/P的比例高達35.9%，這提示內鏡醫師在行腸鏡檢查時應盡量達到回盲部，緩慢退鏡、充分沖洗并仔細觀察，若在近端結腸發現小息肉需重視，警惕SSA/P的可能，不能因為病變微小而不予處理。

區分SSA/P的意義在于其具有高惡性潛能，尤其伴細胞異型增生型SSA/P進展為癌的速度相對較快[16]。在本研究中，伴和未伴細胞異型增生型SSA/P分別占77.6%和22.4%，前者比例高于后者。兩者內鏡特點相近，均多位于近端結腸，直徑?！? mm，但前者IIa型多見，后者Is型多見。由于目前對SSA/P不同分型的相關研究不多，兩種分型的內鏡特點及其占比構成，尚未得出統一結論[24-25]。鑒于本研究檢出的SSA/P數量有限，仍需要擴大樣本量進一步研究其比例構成及內鏡特點。本研究還發現SP患者中高危腺瘤與直徑≥10 mm的SSA/P之間有相關性，而與直徑≥10 mm的HP及位于近端的SSA/P和HP之間均無相關性，即直徑≥10 mm的SSA/P患者，更易同時伴有高危腺瘤。若在臨床上遇到此類患者，需考慮到SSA/P及高危腺瘤的高惡變潛能，應盡可能完全切除病灶，密切隨訪，及時安排復查。

近年來國內對SP的重視程度不斷提高，而本研究納入分析的數據多源于近兩年，檢出率會更貼近實際。同時為減少漏診率，本研究對結腸鏡檢查條件進行了嚴格限制，保證了納入的結腸鏡檢查是高質量的。但本研究仍存在一些不足：就內鏡特點而言，僅就息肉的大小、部位及形態進行了研究，而沒有對息肉的邊界情況及微血管結構進行研究。同時由于本研究是回顧性研究，并不是每例患者都會行放大內鏡觀察，所以腺管開口資料不全，也未對其相關特點進行總結。

本研究中，結直腸SP檢出率偏低，其分布由高比例的HP、SSA/P和低比例的TSA構成。HP和SSA/P有其自身的內鏡特點，結合息肉部位、大小及形態有助于區分。而SSA/P不同病理分型的內鏡特點，仍需要擴大樣本量進一步研究。