激素聯(lián)合血漿置換治療與單用激素治療急性期多發(fā)性硬化患者的對照研究

周超，黃剛，張驥，曹文鋒，屈新輝，謝旭芳，張昆南

(江西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南昌 330006)

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS），是指在患者發(fā)病過程中，主要呈現(xiàn)出脫髓鞘病變特點的人體神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病，是在環(huán)境因素以及遺傳因素共同作用下發(fā)生的病變。當(dāng)前，醫(yī)學(xué)界關(guān)于MS病發(fā)原理仍未能形成統(tǒng)一的意見，但根據(jù)現(xiàn)有的結(jié)論，患者自身的免疫導(dǎo)介，在該類疾病的病發(fā)、發(fā)展有著直接的影響。因此，當(dāng)前MS病治療多通過調(diào)節(jié)人體免疫導(dǎo)介的方式進行。而在急性發(fā)作期間，在臨床上首選大劑量甲波尼龍沖擊方式進行治療，其次是血漿置換或者丙種球蛋白兩種治療方式。在MS治療方式中，國際醫(yī)學(xué)界采用的治療藥物，一般為糖皮質(zhì)激素沖擊。在國內(nèi)臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，很多處于急性期的MS患者，雖然采用了糖皮質(zhì)沖擊的方式進行治療，卻未能取得預(yù)期療效。那么，能否在MS病發(fā)早期，采取血漿置換的治療方式進行治療呢？因此，本文對血漿置換以及糖皮質(zhì)激素沖擊對治療MS患者治療成效進行了系統(tǒng)的對比，從而更好的指導(dǎo)MS病的臨床治療。

1　資料與方法

1.1臨床資料 2012年9月-2016年1月，我院收治的符合2010年中國MS診斷和治療專家共識的診斷標準，并且給予激素沖擊治療5d（甲強龍靜脈滴注1.0g×5d）后，EDSS評分改善<0.5的復(fù)發(fā)緩解型MS患者共有28例，這當(dāng)中的女性患者共有22例，而男性患者僅有6例，患者年齡層次在16-66歲范圍內(nèi)，平均病齡為1.3年。EDSS系統(tǒng)評分結(jié)果為：1-3分共有7例，3-6分共有17例，6-10分共有4例。而具有以下癥狀的患者則需排除：⑴患者患有心肝腎、免疫系統(tǒng)疾病等伴發(fā)病的患者；⑵有血漿置換禁忌或者激素治療禁忌的患者；⑶在治療中病亡的患者；⑷治療過程中，有不良反應(yīng)出現(xiàn)且主治醫(yī)師診斷不能繼續(xù)服藥的患者。有這些情況存在的患者，不可作為療效記分系統(tǒng)，但對藥物安全性評價有一定影響。

本研究采用隨機、平行對照的臨床研究方案設(shè)計。對照組和觀察組按照1：1的原則進行配對將28例患者隨機分為觀察組 （14例）和對照組（14例）。兩組患者在接受治療前后的EDSS屏風(fēng)有一定差異，統(tǒng)計學(xué)意義顯著（P>0.05）。通過對比可以看出，兩組患者群體在接受治療前的患病情況較為相較，詳情見表1。

表1　觀察組與對照組患者治療前EDSS評分

1.2治療方法 患者群體在入院治療后，首要的是對患者群體通過護胃、康復(fù)理療、鈣劑以及營養(yǎng)劑等治療方式進行治療，同時：1.對對照組患者靜脈注射1000mg/d的甲潑尼松龍，并持續(xù)注射5d，之后每3d便注射量減半，在注射量減少到大約30mg/d（大約17d），就改服用甲強龍片，并每3d減少用量，直到減少到5mg/d后停止服用。2、對觀察組患者靜脈注射1000mg/d的甲潑尼松龍激素，其用量和減量同對照組基本相同；并在連續(xù)注射5d，改用血漿置換等方式，對患者群體進行治療，并在治療中采用費森尤斯血漿濾過器(P1asma FluxPSU 1S/2S)，血漿濃度大約為4%-5%，白蛋白含量為80-100mg，在治療過程中需要進行四次血漿置換。1.3評價指標 ⑴治療效率：對患者進行17d的激素治療，并在Kurtzke神經(jīng)功能障礙量表（EDSS）的作用下，對兩組患者的治療成效進行對比，發(fā)現(xiàn)評分減少≥2.0，治療成效極為顯著；而減少0.5-1.5分表明治療方式有一定效用。下降<0.5分，表明治療方式無顯著成效。治療方式有效率計算方式為：有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%；⑵兩組患者在17d激素治療時的EDSS評分狀況；⑶經(jīng)過3個月的治療后的功能障礙表評分狀況以及患者病癥復(fù)發(fā)狀況；⑷安全性評價：對治療過程中，患者群體出現(xiàn)的不良反應(yīng)數(shù)量、程度等情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件處理，對相關(guān)數(shù)據(jù)，計量資料用（x±s）表示，采用 t檢驗；率的比較采用長方檢驗。

2　結(jié)果

2.1治療效率 兩組患者在接受17d激素治療后發(fā)現(xiàn)，觀察組患者中有4例病癥明顯減輕，9例患者治療效果較好，只有1例患者治療無效；而對照組患者群體中，治療有效有7例，無效有6例，只有1患者病癥明顯好轉(zhuǎn)。兩相對比，觀察組的有效治療率大約是92.9%，而對照組的有效治療率只有57.1%。兩組患者群體治療成效的對比發(fā)現(xiàn)有較大差異，統(tǒng)計學(xué)意義顯著，且觀察組患者的治療效果，相較于對照組患者成效更為顯著，參見表2。

表2　兩組多發(fā)性硬化患者激素沖擊治療第17d治療效果比較

2.2對治療前后的兩組患者EDSS得分的對比 患者在接受17d的治療后。對兩組患者評分的對比發(fā)現(xiàn)，患者在治療前后評分都有一定的統(tǒng)計學(xué)差異?；颊咴诮邮苤委熀螅^察組的EDSS評分明顯高于對照組患者，統(tǒng)計學(xué)意義顯著，如表3。

表3　兩組患者EDSS評分比較多發(fā)性硬化患者治療效果比較

2.3評分降低頻率同對照組間有較為顯著的差異。同時，兩組患者群體在經(jīng)過3個治療后，觀察組1人次復(fù)發(fā)，對照組有2例次復(fù)發(fā)，統(tǒng)計學(xué)顯示無差異，詳情參見表4。

表4　兩組患者治療3個月后EDSS評分及復(fù)發(fā)次數(shù)比較

2.4對照組患者和觀察組患者在治療過程中不良反應(yīng)情況的對比 在治療過程中，兩組患者未出現(xiàn)突出不良反應(yīng)。在對照組的患者群體中，有低血壓反應(yīng)的患者1例，而觀察組患者中，有1例患者出現(xiàn)輕微過敏，2例患者有輕微低血壓反應(yīng)。兩組患者群體相比，無顯著統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.25，P>0.05）。

3　討論

MS是以CNS脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c的人體免疫性疾病。當(dāng)前醫(yī)學(xué)界關(guān)于該類疾病的治療，尚未有治根的方法，但現(xiàn)有的研究結(jié)論和臨床經(jīng)驗指出，糖皮質(zhì)激素能夠起到修復(fù)腦血屏障，同時也能在相當(dāng)程度上延緩急性期MS病發(fā)以及MS發(fā)作期程的作用。此外，臨床經(jīng)驗指出，激素沖擊治療對治療MS疾病效果不佳，因此可以通過其他治療方式，來提升并改進治療效果，比如血漿置換治療方式，成效較為顯著，因此被大量用于神經(jīng)免疫性疾病。

通過血漿置換方式，將全血分離為細胞組織和血漿，并用健康人血蛋白，置換患者血漿，從而去除患者血漿中的抗體、毒物、免疫復(fù)合物等引發(fā)病變的分子，這也是血漿置換治療這種疾病的原理。在患者的臨床治療過程中，每次需要置換的血漿量大約為1.5-2L，并通過去除血漿蛋白來補充人體所需的蛋白、免疫蛋白，并降低人體細胞因素60%的濃度[2]，因此PE被廣泛用于各類不同的神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病。經(jīng)過研究可以看出，MS疾病患者可通過PE來有效控制CD4/CD8以及CD20的提升。通過TPE置換50%~60%的全血，可以清除患者原有血漿中65%的致病因子；而原血95%的血漿，需要三次置換才能有效去除。Berger等通過多次試驗指出，可通過孤立綜合征患者血清中的抗髓磷脂抗體，來實現(xiàn)MS疾病的確診，并證明體液因子是MS病發(fā)主要機制。通過PE清除患者體能抗體，從而有效改善患者MS病癥。Llufriu[4]等專家對1995年1月-2007年7月血漿置換的41名患者治療成效進行了統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)PE治療方式，能夠?qū)S疾病治療成效提升到63%，通過多因素研究方式可以看出，初期 PE[OR6.29，95%CI（1.28，53.69）]治療，在6月份治療中相關(guān)性較為顯著，表明PE能夠有效保證MS疾病的治療成效[4-6]。其他的免疫抑制劑，比如人免疫球蛋白，學(xué)者屈新輝認為對于多發(fā)性硬化患者也有療效，但聯(lián)合激素使用獲益不明確。

目前研究認為血漿置換相對安全，但仍然存在一些并發(fā)癥。比如過敏、低鈣血癥、發(fā)熱等主要并發(fā)癥，一定條件下還會出現(xiàn)過敏性休克、慢性感染、肺水腫、血栓、出血等較為嚴重的并發(fā)癥。如果有并發(fā)癥出現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)及時采用鈣劑、阿托品、激素等方式進行治療，嚴重情況下應(yīng)當(dāng)及時終止患者的血漿置換治療。Mokrzycki等通過對50名患者699次PE治療中發(fā)現(xiàn)，有9.7%出現(xiàn)不同程度的并發(fā)癥，且基本為低血壓、蕁麻疹、腿部抽筋等較為簡單的并發(fā)癥，只有1%的出血、血栓等較為嚴重的并發(fā)癥。

在本次研究過程中，對急性期的MS疾病患者采用激素沖擊治療 （甲強龍靜脈滴注1.0g×5d）后行EDSS評分改善<0.5患者。通過EDSS評分系統(tǒng)對激素治療以及血漿置換治療成效進行了對比。通過對比可以看出，在MS疾病的急性發(fā)作期，經(jīng)過5d激素治療后，患者的EDSS評分并無明顯變動。加用血漿置換治療的觀察組較對照組具有更好的治療的效果。但血漿置換的治療方式，無法有效改善患者自身的免疫功能紊亂的情況，一旦患者再次有類似因子出現(xiàn)，將造成病情復(fù)發(fā)的結(jié)果[6]。而遠期療效觀察上，相關(guān)研究指出[9，10]，對 12 個月內(nèi)的EDSS評分變化情況以及改善狀況進行了對比，結(jié)果表明PE對照組無顯著差異呈現(xiàn)。同時，筆者對24月內(nèi)治療失敗率進行了對比，也未呈現(xiàn)出顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。因此可以看出，當(dāng)前的研究無法證明PE對MS疾病的長期治療有成效。筆者經(jīng)過系統(tǒng)的研究，也得出類似結(jié)果，但本次研究采取的樣本數(shù)據(jù)較少，還應(yīng)當(dāng)擴大樣本數(shù)量，使結(jié)論更加具有說服力。