銀杏酮酯分散片與纖溶酶注射液聯(lián)合高壓氧治療急性缺血性腦卒中患者前瞻性研究

褚全紅

（云夢(mèng)縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北　孝感　432500）

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是由于腦部發(fā)生急性血液循環(huán)障礙，是腦組織缺血、缺氧而導(dǎo)致的導(dǎo)致腦組織軟化和壞死，大約占了全部腦卒中的60%～80%，且發(fā)生率呈逐年遞增的趨勢(shì)[1-2]。目前，腦血管疾病、心血管疾病和惡性腫瘤長(zhǎng)期霸占疾病譜前三位[3]。本病由于發(fā)病急，發(fā)病前無(wú)明顯先兆反應(yīng)，且診斷相對(duì)滯后，無(wú)法對(duì)疾病早發(fā)現(xiàn)早治療，導(dǎo)致致死和致殘率增高，對(duì)家屬和社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。及時(shí)有效的防治措施能夠減少腦梗死的病死率和減少致殘率、改善患者預(yù)后，越來(lái)越多研究者致力于AIS防治[5]。研究發(fā)現(xiàn)，AIS的治療存在明顯的“治療時(shí)間窗”，在“治療時(shí)間窗”期間采取溶栓、抗凝、減輕腦水腫等對(duì)癥治療，恢復(fù)腦組織的供血、供氧，是目前治療ASI的主要手段[6]。纖溶酶是臨床常用的溶栓劑，具有較好的效果，但溶栓時(shí)間窗狹窄，使得AIS的治療往往得不到最好的效果[7]。銀杏酮酯分散片是一種含有萜類內(nèi)酯和黃酮類等成分的活血化瘀藥物，廣泛用于AIS的臨床治療[8]。因此，選取本院神經(jīng)內(nèi)科2016年1月～2017年1月的住院治療的AIS患者85例，分為3組，分別給予銀杏酮酯分散片、注射用纖溶酶和銀杏酮酯分散片+注射用纖溶酶，同時(shí)配合常規(guī)藥物和高壓氧連續(xù)治療兩周，檢測(cè)檢測(cè)血清中APTT、PT和FIB水平，治療結(jié)束后對(duì)療效進(jìn)行判定，探討銀杏酮酯分散片與纖溶酶注射液聯(lián)合高壓氧治療AIS患者的臨床療效，以期為AIS的治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選取本院神經(jīng)內(nèi)科2016年1月～2017年1月的住院治療的AIS患者85例，采用隨機(jī)數(shù)字法將患者分為銀杏酮酯組、纖溶酶組和聯(lián)合用藥組。銀杏酮酯組28例，其中男14例，女14例，年齡45～79歲，平均年齡（61.43±10.52）歲；纖溶酶組29例，其中男14例，女15例，年齡44～80歲，平均年齡（62.55±11.70）歲；聯(lián)合用藥組28例，其中男14例，女14例，年齡46～79歲，平均年齡（62.85±11.74）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①AIS患者符合中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南（2014）診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②AIS患者均為首次發(fā)生；③發(fā)病到就診小于24 h；④經(jīng)CT或MRI確診為急性缺血性腦卒中；⑤自愿參與本研究，能遵守研究方案要求，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦出血和短暫性腦缺血發(fā)作患者；②影像學(xué)發(fā)現(xiàn)有小梗死灶，但無(wú)相應(yīng)癥狀和體征患者；③精神疾病或智力障礙患者；④合并肝臟、腎臟、血液系統(tǒng)、心臟和自身免疫性疾病患者；⑤對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者。3組患者年齡、性別等臨床資料構(gòu)成比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2治療方法銀杏酮酯組在常規(guī)藥物和高壓氧治療的基礎(chǔ)上給予口服銀杏酮酯分散片（江蘇神龍藥業(yè)有限公司，中國(guó)），150 mg/片，3次/d，連續(xù)治療2周；纖溶酶組在常規(guī)藥物和高壓氧治療的基礎(chǔ)上給予注射用纖溶酶（北京賽生藥業(yè)有限公司，中國(guó)）200 U，1次/d，連續(xù)治療2周。聯(lián)合治療組在常規(guī)藥物和高壓氧治療的基礎(chǔ)上給予口服銀杏酮酯分散片+注射用纖溶酶，劑量同前兩組，連續(xù)治療2周。

1.3療效判定標(biāo)準(zhǔn)療效判定按高星樂(lè)等參考文獻(xiàn)進(jìn)行，分為痊愈、顯效、有效和無(wú)效[9]。痊愈：急性缺血性腦卒中患者正常生活與工作不受影響；顯效：急性缺血性腦卒中患者生活基本自理，癥狀改善顯著；有效：急性缺血性腦卒中患者癥狀有所改善；無(wú)效：急性缺血性腦卒中患者無(wú)改善。總有效率=痊愈+顯效率+有效率。

1.4樣本采集和生化指標(biāo)的檢測(cè)患者入院后和治療后進(jìn)行用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）進(jìn)行評(píng)分。采集入院第2天和治療后患者組晨起靜脈血5 ml，分離血漿，分裝后超低溫冰箱保存?zhèn)溆谩７謩e檢測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）和纖維蛋白原（FIB）。同時(shí)對(duì)療效進(jìn)行判定。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用Excel、SPSS 19.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行錄入和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以“x±s”表示，分析前進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，若滿足正態(tài)性，用方差或t檢驗(yàn)進(jìn)行判斷；若不滿足正態(tài)性，數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換后再進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用χ2進(jìn)行判斷，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.13組患者治療前后NIHSS評(píng)分比較組內(nèi)比較，3組患者治療結(jié)束后NIHSS評(píng)分比治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.75、4.62、4.13，P＜0.05）；組間比較，3組患者治療前NIHSS評(píng)分變化不顯著，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.51），銀杏酮酯組經(jīng)治療后NIHSS評(píng)分較纖溶酶組變化不顯著，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.85）；聯(lián)合治療組經(jīng)治療后NIHSS評(píng)分較纖溶酶組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.79，P＜0.05），見表1。

表1　3組患者治療前后NIHSS評(píng)分比較（x±s）Table 1　Comparison of NIHSS score before and after treatment in 3 groups(x±s)

2.23組患者治療前后APTT、PT和FIB水平比較組內(nèi)比較，3組患者治療結(jié)束后APTT水平較治療前顯著增高，PT和FIB水平較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.62、4.81、4.25、2.53、6.24、6.34、6.42、4.29、2.41，P＜0.05）；組間比較，3組患者治療前APTT、PT和FIB水平變化不顯著，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.72、0.38、0.61），銀杏酮酯組經(jīng)治療后APTT、PT和FIB水平較纖溶酶組變化不顯著，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.81、0.62、0.60），聯(lián)合治療組經(jīng)治療后APTT水平較纖溶酶組增高，PT和FIB水平較纖溶酶組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.72、2.05、5.47，P＜0.05），見表2。

2.33組患者臨床療效比較纖溶酶組、銀杏酮酯組和聯(lián)合治療組臨床療效總有效率分別為65.52%、78.57%和89.29%，銀杏酮酯組臨床療效總有效率高于纖溶酶組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.20）；聯(lián)合治療組臨床療效總有效率高于纖溶酶組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.57，P＜0.05），見表3。

3　討論

我國(guó)每年約有兩百萬(wàn)腦血管疾病新發(fā)病例，AIS占了其中的大部分，有3/4患者死亡，在存活的七百萬(wàn)左右的患者中又有70%的致殘率[11-12]。且隨著經(jīng)濟(jì)水平的提高和不健康生活方式的增加，腦血管疾病的發(fā)病率有逐年增加和年輕化趨勢(shì)[13]。在AIS的急性期治療中，溶栓是較好的方法，但溶栓存在嚴(yán)格的“治療時(shí)間窗”和一定的適應(yīng)證限制，且具有一定的危險(xiǎn)性[14]。因此尋找一個(gè)能擴(kuò)大溶栓適應(yīng)證和降低危險(xiǎn)性的藥物成為研究熱點(diǎn)。

表2　3組患者治療前后APTT、PT和FIB水平比較（x±s）Table 2　Comparison ofAPTT,PT and FIB levels in 3 groups before and after treatment(x±s)

表3　3組患者臨床療效比較[n（%）]Table 3　Comparison of clinical efficacy of 3 groups of patients[n(%)]

纖溶酶注射液是一種治療老年AIS的常用藥物，具有較為顯著的臨床效果較好[15]。纖溶酶注射液通過(guò)效激發(fā)組織中纖溶酶原激活物的活性，降低血液粘稠度和抑制血小板凝聚，發(fā)揮抗血栓作用，同時(shí)降低心肌耗氧量，改善腦部微循環(huán)[16]。銀杏酮酯是一種從銀杏葉中提取，具有活血化瘀、舒張血管、降低血管阻力、改善腦部血液循環(huán)功能，以減輕再灌注損傷。同時(shí)能抑制血小板凝聚，防止血栓形成，降低AIS的復(fù)發(fā)率和改善預(yù)后等[17]。銀杏酮酯還能拮抗鈣通道，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，減輕神經(jīng)元損傷，發(fā)揮改善神經(jīng)功能損傷的作用；也能拮抗N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受體，通過(guò)對(duì)抗興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)毒作用，有效預(yù)防神經(jīng)變性，從而增強(qiáng)記憶、改善認(rèn)知功能[18]。高壓氧療法通過(guò)提高血液中氧含量，增加AIS患者缺血半暗帶區(qū)神經(jīng)元的有效氧供應(yīng)，糾正腦缺氧癥狀，降低腦水腫，打破腦水腫-顱內(nèi)高壓-缺氧的惡性循環(huán)，降低線粒體功能障礙和無(wú)氧代謝，阻止炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，緩解腦細(xì)胞缺氧狀況，改善腦組織細(xì)胞因子生成和生化代謝，保護(hù)血－腦脊液屏障的完整性[19]。本研究結(jié)果顯示，在給予銀杏酮酯分散片和纖溶酶注射液聯(lián)合高壓氧治療AIS，可以降低NIHSS評(píng)分，臨床療效較好，當(dāng)同時(shí)聯(lián)合銀杏酮酯分散片+纖溶酶注射液+高壓氧治療AIS時(shí)，能顯著增強(qiáng)臨床療效，降低NIHSS評(píng)分，較單獨(dú)使用某一種藥物的臨床療效好。

纖維蛋白原（FIB）是一種由肝臟合成的具有凝血功能的急性時(shí)相蛋白質(zhì)，參與了凝血過(guò)程，對(duì)血聚、血液流變學(xué)和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等均具有重大的影響作用，是血栓的主要成分，參與了凝血和止血的過(guò)程，可以作為心血管疾病不良事件的預(yù)測(cè)因素[20]。FIB含量越高，患者的血栓形成的危險(xiǎn)性越高，對(duì)FIB進(jìn)行檢測(cè)，其指標(biāo)由高到低可能預(yù)示著病情改善。纖溶酶和銀杏酮酯都能作用于FIB，誘導(dǎo)組織性纖維蛋白的激活物的釋放，使血纖維蛋白酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維酶原，進(jìn)而起到溶栓的效果。FIB調(diào)節(jié)與凝血有關(guān)的指標(biāo)APTT、PT，共同發(fā)揮溶栓和抗凝作用。本研究發(fā)現(xiàn)，3組患者治療結(jié)束后APTT水平較治療前顯著增高，PT和FIB水平較治療前顯著降低，聯(lián)合治療組經(jīng)治療后APTT水平較纖溶酶組增高更多，PT和FIB水平較纖溶酶組降低更多。

綜上所述，銀杏酮酯分散片與纖溶酶聯(lián)合高壓氧治療AIS中較單獨(dú)使用的臨床療效好，能調(diào)節(jié)患者的APTT、PT和FIB水平，對(duì)其藥理作用進(jìn)一步研究，具有很好的臨床推廣價(jià)值。