復(fù)方嗜乳酸菌片聯(lián)合門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸治療肝性腦病的療效觀察

王柯尹 王旭 徐艷麗? 陸許貞 富凡春

肝性腦病（Hepatic encephalopathy，HE）是嚴(yán)重肝臟疾病致中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙所呈現(xiàn)的精神、神經(jīng)綜合征，可發(fā)生性格改變、行為異常，甚至精神錯(cuò)亂、瞻妄、昏迷，部分患者短期內(nèi)死亡，是肝硬化患者常見(jiàn)及最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一［1］。目前HE的治療方案主要以去除誘因、減少腸道毒素吸收、對(duì)癥支持為主。研究顯示，氨基酸失衡、腸道菌群比例失調(diào)在HE的發(fā)生發(fā)展中起重要作用［2］。本文探討復(fù)方嗜乳酸菌片聯(lián)合門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸治療HE的療效及安全性，以尋求HE的最佳治療方案。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2015年8月至2017年8月本院收治的HE患者92例。診斷符合2003年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的中國(guó)肝性腦病診治共識(shí)意見(jiàn)（2013，重慶）診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，分級(jí)參照West-Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［4］。分為觀察組和對(duì)照組。其中觀察組47例，男22例，女25例，年齡37～78歲，平均年齡（55.4±9.7）歲。乙肝肝硬化30例、丙肝肝硬化6例、酒精性肝硬化3例、血吸蟲(chóng)性肝硬化6例、其他不明原因致肝硬化2例。肝性腦病分期中0期9例、I～I(xiàn)I期31例、III～I(xiàn)V期7例。對(duì)照組45例，男19例，女26例；年齡39～80歲，平均年齡（53.9±8.8）歲。乙肝肝硬化26例，丙肝肝硬化5例，酒精性肝硬化4例、血吸蟲(chóng)性肝硬化7例、其他不明原因致肝硬化3例。肝性腦病分期中0期11例、I～I(xiàn)I期28例、III～I(xiàn)V期6例。兩組患者在性別、年齡、原發(fā)病、肝性腦病分期等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者均予祛除誘因、護(hù)肝、營(yíng)養(yǎng)支持等治療，治療前1周及治療期間避免服用影響血氨藥物。對(duì)照組予0.9%氯化鈉注射液250ml+門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸針（武漢啟瑞藥業(yè)有限公司）7.5g靜脈滴注，1次/d。觀察組在門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸針靜脈滴注基礎(chǔ)上加用復(fù)方嗜乳酸菌片（通化金馬藥業(yè)有限公司）1.0g口服，3次/d。治療7d后觀察兩組療效，檢測(cè)治療前后血清ALT、AST、TBil、血氨水平。記錄蘇醒時(shí)間、住院時(shí)間，觀察兩組不良反應(yīng)。

1.3 臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：患者意識(shí)清楚，血氨恢復(fù)正常；有效：患者昏迷狀態(tài)改善減輕1個(gè)級(jí)別，但仍未完全處于清醒狀態(tài)，血氨未降到正常；無(wú)效：患者意識(shí)障礙無(wú)改變甚至加重或死亡。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSSl9.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組治療前后ALT、AST、TBil、血氨比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后ALT、AST、TBil、血氨比較（x±s）

2.3 兩組蘇醒時(shí)間、住院時(shí)間比較 見(jiàn)表3。

表3 兩組蘇醒時(shí)間和住院時(shí)間比較（x±s）

2.4 兩組不良反應(yīng) 觀察組2例患者出現(xiàn)惡心，1例出現(xiàn)頭暈，1例出現(xiàn)皮疹，不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.5%，對(duì)照組有1例出現(xiàn)惡心，2例出現(xiàn)腹瀉，不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.7%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且臨床癥狀均輕微，治療結(jié)束后癥狀消失。

3 討論

目前關(guān)于HE的發(fā)病機(jī)理至今尚未完全闡明，其中血氨升高是公認(rèn)導(dǎo)致HE的高危因素［5］。正常情況下，大部分氨在肝臟通過(guò)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)形成尿素，但肝細(xì)胞損傷時(shí)肝臟代謝紊亂，鳥(niǎo)氨酸循環(huán)障礙，導(dǎo)致氨在肝內(nèi)合成尿素減少，另一方面，肝硬化時(shí)門(mén)靜脈高壓致胃腸道黏膜水腫瘀血，腸道細(xì)菌對(duì)含氮物質(zhì)分解減少，產(chǎn)氨增多，升高的血氨通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，干擾能量代謝及破壞神經(jīng)遞質(zhì)平衡，進(jìn)而發(fā)生HE［6］。門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸在體內(nèi)裂解為門(mén)冬氨酸和鳥(niǎo)氨酸，鳥(niǎo)氨酸可以激活尿素合成中尿氨酸氨基酰轉(zhuǎn)移酶與氨基甲酰酸合成酶，影響尿素氮及谷胺酰胺合成，從而參與尿素循環(huán)及血氨代謝的整個(gè)過(guò)程［7］。門(mén)冬氨酸參與肝細(xì)胞內(nèi)核酸合成，促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)三羧酸循環(huán)，增加ATP生成或減少NADPH蓄積，修復(fù)損傷肝細(xì)胞，提高肝臟氧化、還原、水解等能力，促進(jìn)肝功能恢復(fù)。Sharma K等的研究也指出出門(mén)冬氨酸與鳥(niǎo)氨酸結(jié)合可通過(guò)降低血氨濃度、對(duì)抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)能量代謝等改善HE患者神經(jīng)精神癥狀，適用于肝硬化合并HE患者的治療［8］。研究顯示，門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸可有效緩解重癥乙肝并發(fā)肝性腦病患者的臨床癥狀，提高治療效果，降低病死率［9］。

有學(xué)者提出，腸道菌群改變可促使嚴(yán)重肝損傷后并發(fā)癥的發(fā)生［10］。人體腸道內(nèi)寄生著10萬(wàn)億個(gè)細(xì)菌，影響機(jī)體抵御感染和自身免疫等功能，其中益生菌可以合成各種維生素，避免病原菌侵害，而有害菌一旦大量生長(zhǎng)則會(huì)促進(jìn)有害物質(zhì)產(chǎn)生，引發(fā)多種疾病。肝功能衰竭時(shí)胃腸道局部免疫功能紊亂，腸腔內(nèi)PH值升高，菌群比例失調(diào)，導(dǎo)致腸源性?xún)?nèi)毒素血癥和血氨升高，反之，腸內(nèi)細(xì)菌和毒素易位，肝臟代謝能力下降導(dǎo)致毒物蓄積，局部炎癥反應(yīng)促使細(xì)胞因子的釋放，影響星形膠質(zhì)細(xì)胞功能及Y-氨基丁酸神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，誘發(fā)肝性腦病［11］。有研究顯示益生菌能明顯抑制細(xì)胞因子TNF-α、IL-18的產(chǎn)生，發(fā)揮清除血氨、提高肝臟代償功能的作用［12］，國(guó)外已有研究表明HE患者予益生菌治療可減少氨和有毒物質(zhì)的吸收，使輕癥HE患者智能測(cè)試恢復(fù)正常，認(rèn)識(shí)功能改進(jìn)［13］。復(fù)方嗜乳酸菌片不僅可以分解糖類(lèi)，釋放乳酸、乙酸，提高腸道酸度，降低血氨水平，還能分泌嗜酸乳菌素、嗜酸桿菌素、乳酸菌素，對(duì)腸道致病菌產(chǎn)生拮抗作用，提高腸道防御和免疫功能，減少內(nèi)毒素產(chǎn)生，減輕肝臟解毒負(fù)擔(dān)，緩解肝細(xì)胞損傷，改善肝臟功能［14］，可能通過(guò)維持局部微生態(tài)平衡、減輕腸道炎癥和糾正免疫紊亂等機(jī)制在HE的發(fā)生發(fā)展起重要作用。

本資料顯示，兩組均能改善HE患者臨床癥狀，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，降低血氨水平，但觀察組在各方面的效果均優(yōu)于對(duì)照組，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，提示復(fù)方嗜乳酸菌片聯(lián)合門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸可能通過(guò)協(xié)同作用改善腸道微生態(tài)環(huán)境，減少氨及內(nèi)毒素的產(chǎn)生和吸收，縮短病程及住院時(shí)間，具有療效顯著、安全性高等優(yōu)勢(shì)，在HE的預(yù)防和治療中發(fā)揮重要作用，值得臨床廣泛應(yīng)用。