清營活血湯治療原發(fā)性膽汁性肝硬化肝膽濕熱型的療效及對外周血Th17/Treg平衡的影響

劉揚(yáng)河，龍登毅，陳建軍

(海南省干部療養(yǎng)院(海南省老年病醫(yī)院)，海南 海口 571100)

原發(fā)性膽汁性肝硬化屬于慢性膽汁淤積性肝病，患者主要病理特征為肝內(nèi)膽管進(jìn)行性損傷及繼發(fā)性炎性損害，如不及時(shí)控制可導(dǎo)致肝功能衰竭，病死率居高不下[1]。目前西醫(yī)對于原發(fā)性膽汁性肝硬化尚無特效治療手段，多采用護(hù)肝、促進(jìn)膽汁吸收等對癥干預(yù)，但難以有效延緩肝組織損傷進(jìn)展，且對于黃疸改善效果不佳[2]。中醫(yī)藥近年來在原發(fā)性膽汁性肝硬化治療方面取得了較大進(jìn)展，多項(xiàng)研究顯示中西醫(yī)結(jié)合療法較單純西醫(yī)療法在改善患者肝功能和提高總體療效方面優(yōu)勢明顯[3]。2014年6月—2016年6月，筆者觀察了清營活血湯對原發(fā)性膽汁性肝硬化肝膽濕熱型的療效以及對外周血Th17/Treg平衡的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取我院上述時(shí)期收治的原發(fā)性膽汁性肝硬化肝膽濕熱型患者70例，均符合《原發(fā)性膽汁性肝硬化管理·美國肝病研究學(xué)會診治指南》[4]西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》[5]中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡30～75歲，AMA/AMA-M2抗體(-)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，且患者及家屬知情同意；排除入組前2個(gè)月應(yīng)用研究相關(guān)藥物者，門靜脈高壓、腹腔積液及肝硬化失代償者，其他原因?qū)е赂喂δ軗p傷者，精神系統(tǒng)疾病者，肝腎功能障礙者，藥物過敏者及臨床資料不全者。將患者隨機(jī)分為2組：對照組35例，男9例，女26例；年齡34～69(47.52±5.97)歲；病程7～43(19.42±5.07)個(gè)月。觀察組35例，男7例，女28例；年齡33～71(47.80±6.03)歲；病程7～44(19.47±5.10)個(gè)月。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法對照組給予熊去氧膽酸(江蘇克勝藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H32023777，規(guī)格：50 mg)15 mg/(kg·d)分3次口服；觀察組則在對照組治療基礎(chǔ)上加用清營活血湯治療，組方：水牛角30 g、茵陳20 g、茯苓20 g、虎杖15 g、當(dāng)歸15 g、牛膝15 g、地黃15 g、玄參10 g、麥冬10 g、金銀花10 g、丹參10 g及黃連6 g，每天1劑，早晚分服。2組治療時(shí)間均為6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)①治療前后對身目俱黃、口干而苦、惡心嘔吐及厭食乏力癥狀進(jìn)行積分，分值越低提示癥狀越輕微[6]。②治療前后分別采用全自動生化分析儀檢測ALT、AST及TBil水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測IL-17、IL-6及TGF-β水平，采用流式細(xì)胞儀檢測外周血Th17和Treg細(xì)胞水平。③臨床療效。顯效：相關(guān)癥狀體征明顯減輕，肝功能指標(biāo)降低>基線水平50%；有效：相關(guān)癥狀體征有所減輕，肝功能指標(biāo)降低為基線水平25%～50%；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)[6]。⑤記錄患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2　結(jié)　　果

2.12組治療前后主要癥狀積分比較2組治療后身目俱黃、口干而苦、惡心嘔吐及厭食乏力積分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上積分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表1。

2.22組治療前后肝功能指標(biāo)水平比較2組治療后ALT、AST及TBil水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標(biāo)水平均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表1　2組治療前后主要癥狀積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后IL-17、IL-6及TGF-β水平比較2組治療后IL-17和IL-6水平均顯著降低(P均<0.05)，TGF-β水平均顯著提高(P均<0.05)；且觀察組治療后以上指標(biāo)均顯著優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2　2組治療前后肝功能指標(biāo)水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3　2組治療前后IL-17、IL-6及TGF-β水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組治療前后外周血Th17和Treg細(xì)胞水平比較2組治療后Th17水平均顯著降低(P均<0.05)，Treg水平均顯著提高(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標(biāo)均顯著優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表4。

2.52組臨床療效比較觀察組治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表5。

2.62組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較對照組發(fā)生腹脹腹痛2例，便秘1例，頭暈頭痛1例，胃痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.14%；觀察組發(fā)生腹脹腹痛2例，便秘3例，胃痛3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為22.86%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4　2組治療前后外周血Th17和Treg細(xì)胞水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表5　2組臨床療效比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

3　討　　論

原發(fā)性膽汁性肝硬化是一類以肝內(nèi)膽汁淤積為主要臨床特征的免疫性疾病，多因黃疸、乏力及皮膚瘙癢等癥狀就診，30%～50%患者在隨訪5年內(nèi)進(jìn)展至肝功能衰竭[7]。已有研究顯示，Th細(xì)胞亞群中Th17和Treg細(xì)胞在原發(fā)性膽汁性肝硬化病情發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[8]；其中Th17細(xì)胞分泌主要因子為IL-17 和IL-6，T，IL-17屬于促炎細(xì)胞因子，可局部聚集并誘發(fā)膽管炎癥損傷，是膽管慢性炎癥過程中關(guān)鍵始動因子[9]。而Treg細(xì)胞分泌主要因子為TGF-β，其水平能夠下調(diào)效應(yīng)性T細(xì)胞功能[10]；同時(shí)其還能夠與IL-6協(xié)同刺激Th17細(xì)胞分化，最終加重機(jī)體炎癥反應(yīng)水平[11]。

熊去氧膽酸是目前經(jīng)FDA批準(zhǔn)唯一可用于原發(fā)性膽汁性肝硬化治療的藥物，其在拮抗膽管細(xì)胞凋亡、刺激保護(hù)性細(xì)胞因子表達(dá)及促進(jìn)肝細(xì)胞功能修復(fù)方面效果良好，但單獨(dú)應(yīng)用無法逆轉(zhuǎn)肝硬化病理轉(zhuǎn)變[12]。如何更為有效地提高原發(fā)性膽汁性肝硬化患者癥狀緩解效果，改善肝臟功能及遠(yuǎn)期預(yù)后越來越受到關(guān)注。

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將本病歸為“脅痛”“黃疸”范疇，認(rèn)為濕濁邪毒為其基本病機(jī)[13]；因內(nèi)外濕邪阻于肝、膽、脾及胃諸臟腑，以致運(yùn)化失常，無以疏泄，積瘀膽道，久之則膽汁難循常道，血溢而發(fā)為黃疸[14]。治療當(dāng)以清熱利濕、養(yǎng)陰解毒為主。本研究所用清營活血湯組方中，水牛角解毒清熱，茵陳退黃利膽，茯苓利水燥濕，虎杖清熱散瘀，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，牛膝散瘀行血，地黃滋腎養(yǎng)陰，玄參降火解毒，麥冬潤肺生津，金銀花清熱解毒，丹參祛瘀散結(jié)，而黃連則清熱燥濕，諸藥合用可共奏清濕熱、解毒邪之功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，茵陳提取物可有效拮抗肝臟脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，提高氧自由基清除效果，進(jìn)而有效保護(hù)肝臟功能[15]；虎杖醇提物能夠通過提高機(jī)體抗氧化酶水平，有效保護(hù)肝臟和膽管功能，延緩膽汁性肝硬化病情進(jìn)展[16]；而茯苓則具有抑制模型動物肝細(xì)胞異常增殖，降低肝纖維化水平等作用[17]。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后身目俱黃、口干而苦、惡心嘔吐及厭食乏力積分，ALT、AST、TBil、IL-17、IL-6及Th17水平均顯著降低，TGF-β和Treg水平均顯著提高；且觀察組治療后以上指標(biāo)均顯著優(yōu)于對照組；觀察組治療總有效率顯著高于對照組；2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示清營活血湯治療原發(fā)性膽汁性肝硬化肝膽濕熱型可有效減輕相關(guān)癥狀體征，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，調(diào)節(jié)外周血Th17/Treg平衡，且未加重藥物不良反應(yīng)。