聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子預防化療后中性粒細胞計數減少的臨床研究

(太原市第八人民醫院，山西 太原 030012)

我國結直腸癌發病率逐年升高，嚴重危害國民健康。目前結直腸癌患者術后5年生存率約為70%，進展期結直腸癌患者術后輔助化學治療占有非常重要的地位。中性粒細胞絕對值(absolute neutrophil count，ANC)下降是結直腸癌患者術后化療的常見毒性，其減少程度和持續時間與患者感染風險密切相關[1]。患者出現發熱性中性粒細胞缺乏癥(febrile neutropenia，FN)后可能導致化療藥物劑量降低或治療延遲從而降低臨床療效，也可出現嚴重感染并發癥，甚至死亡。臨床研究表明二醇化重組人粒細胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)單次給藥可有效升高中性粒細胞絕對值，效果強于傳統的重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)多次皮下注射，且作用時間長[2]。但目前未見應用于結直腸腫瘤輔助化療的報道，本研究通過對接受FOLFOX化療的結直腸癌患者分組預防性使用PEG-rhG-CSF和rhG-CSF，對比其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年9月～2017年9月在山西省腫瘤醫院消化科接受術后輔助FOLFOX化療的結直腸癌患者68例，按隨機原則，分為對照組與試驗組。對照組32例，男15例，女17例；年齡50～70歲，平均(63.81±4.12)歲；病程1周～5個月，平均(1.24±0.52)個月；高危II期14例，高危III期18例。試驗組36例，男17例，女19例；年齡51～70歲，平均(64.01±4.71)歲；病程1周～5個月，平均(1.54±0.48)個月；高危II期16例，高危III期20例。各組患者的性別、年齡、病程等一般情況無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

納入標準：a)術后病理分期為高危II期或III期的結直腸腺癌患者；b)KPS評分≥70分；c)預計生存時間>6 個月；d)年齡為50～70歲；e)化療前白細胞總數、中性粒細胞絕對值指標不低于正常值，轉氨酶水平≤2．5倍正常值，肌酐水平≤1．5倍正常值，心電圖檢查大致正常，無其他化療禁忌證；f)在既往化療過程中發生過Ⅲ度以上的ANC減少(ANC<0.5×109/L)。排除標準：a)入組前1月內接受過放射治療；b)既往有器官移植史或嚴重心腦血管疾病史；c)懷孕期或哺乳期女性患者。本研究通過醫院倫理委員會批準，患者自愿參加本次臨床試驗，并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者采用FOLFOX4方案治療2周期，2周為1個周期，具體方案：奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20050962)85 mg/m2靜脈滴注2 h(第1天)，左亞葉酸鈣(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20080718)200 mg/m2靜脈滴注2 h(第1、2天)，后予5-FU(天津金耀藥業有限公司，國藥準字H12020959) 先400 mg/m2靜脈推注10～15 min(第1、2天)，后續以600 mg/m2持續靜脈滴注22 h(第1、2天)，每2周重復。

對照組：用rhG-CSF注射液(齊魯制藥有限公司，國藥準字S20033040)治療。于化療周期第5天，即化療后48 h，rhG-CSF皮下注射5μg/kg，1次/d，連用14 d，或中性粒細胞降至低水平后，連續2次檢查中性粒細胞>5×109/L，則停藥。

試驗組：用PEG-rhG-CSF 注射液(齊魯制藥有限公司,國藥準字s20150013)治療，于化療周期第5天，即化療結束后48 h，PEG-rhG-CSF單次皮下注射100μg/kg。

1.3 療效和安全性評價標準

根據美國國立癌癥研究所抗癌藥物骨髓抑制中性粒細胞減少評價標準分0～Ⅳ度。

療效評價：主要療效評價各組患者III度以上ANC減少的發生率、持續時間以及各組患者FN的發生率、抗菌藥物使用率等。安全性評價：比較兩組不良反應發生率。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組均無因ANC減少或FN導致死亡的病例。試驗組患者Ⅲ度以上ANC減少發生率及因ANC減少或FN導致的再次住院率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者Ⅲ度以上ANC減少持續時間、抗菌藥物使用率及FN發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 不良反應比較

對照組患者使用rhG-CSF后發生骨關節疼痛2例，疲勞、乏力1例次，頭暈、頭疼1例；試驗組患者使用PEG-rhG-CSF后發生骨關節疼痛3例，疲勞、乏力2例次，頭暈、頭疼1例次，兩組不良反應比較差異均無統計學意義(P>0.05)，且經對癥處理后均可明顯緩解，未見其他嚴重不良反應。見表2。

表2 兩組患者不良反應發生情況比較 例

3 討論

PEG-rhG-CSF是rhG-CSF的長效劑型，是在rhG-CSF的氨基酸序列N末端共價結合聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)而形成的一種蛋白質。較傳統rhG-CSF半衰期明顯延長，血漿濃度更加穩定。由于分子量大，藥物的生物穩定性增強，不易被酶解，其免疫原性與抗原性降低，不易產生中和性抗體。國外研究結果顯示，PEG-rhG-CSF組給藥后12 d，所有入組患者的PEG-rhG-CSF 血藥濃度均<2 ng/mL，PEG-rhG-CSF早期預防性用藥可使ANC減少的發生率降低94%，減少80%的靜脈抗菌藥物使用，并降低再次住院率[3]。國內研究結果也證實，單次應用PEG-rhG-CSF 比多次應用rhG-CSF更能對中性粒細胞的增殖起到促進作用，更能明顯縮短同步放化療所致中性粒細胞缺乏狀況的改善時間，從而降低因中性粒細胞缺乏所致臨床風險的發生[4]。本研究也表明PEG-rhG-CSF對接受FOLFOX化療的結直腸癌患者預防ANC減少的作用強于多次注射rhG-CSF，但發生III度以上的骨髓抑制時，并不能縮短其持續時間。楊晟等[5]研究證明，單次注射PEG-rhG-CSF預防化療后ANC減少的有效性等同于rhG-CSF的10次連續注射。我國的一項臨床研究認為，PEG-rhG-CSF單次用藥即可改善患者中性粒細胞減少，保證患者按療程進行抗腫瘤治療，尤其是固定劑量給藥，有效地簡化了化療誘導的中性粒細胞減少的管理，也減少了患者反復rhG-CSF注射的痛苦[6]。

綜上所述，與rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF 可以降低結直腸癌患者接受FOLFOX化療時出現ANC減少，和因ANC減少或FN導致的再次住院率，單次注射可以提高患者的依從性，具有一定的臨床應用價值。