多發性骨髓瘤治療進展及其對預后的影響

萬云艷

摘要 目前，對多發性骨髓瘤的治療依舊是臨床上比較棘手的問題。本文針對多發性骨髓瘤的治療進展及其對預后的影響進行了詳細的介紹。

關鍵詞 多發性骨髓瘤；治療進展；預后

多發性骨髓瘤的主要特征就是患者的血清或者尿液中出現了過量的單克隆免疫球蛋白或者單克隆免疫球蛋白的片段，導致患者的相關器官或者組織發生嚴重的損傷。異常增生的骨髓瘤細胞會對患者的骨質進行破壞，從而使患者出現骨痛的情況，嚴重的甚至會導致患者骨折。多發性骨髓瘤的患者大多是中老年人，相關報道顯示，近年來，我國多發性骨髓瘤的發病率出現了逐年上升的趨勢，其發病年齡也較之前有所提前。

誘導治療

目前，長春新堿+阿霉素+地塞米松治療方案在國外已經基本不用了，但是由于這種治療方案的價格相對來說比較低廉，并且能夠在很短的時間內收到效果，尤其是在治療腎功能損傷的患者時，此種方法在我們國家一些地區依然被使用著。來那度胺雖然是在中國上市的，但是此種藥的價格比較昂貴。而國外常用的馬法蘭在中國市場上是比較稀有的。所以說，由國外推廣的馬法蘭及來那度胺的治療方案在中國是很難實現的[1]。

維持治療

沙利度胺維持治療：目前，有相關研究對MPT治療后沙利度胺維持治療和馬法蘭+強的松治療后無維持治療的結果進行了研究。各項結果均顯示，無事件生存延長，但是其中有一項荷蘭一比利時的研究表明了沙利度胺維持治療與單純的MP方案均能夠延長患者的生存時間。沙利度胺維持治療能夠提高患者的無進展生存期（PFS），但是并不能延長Os。而且一般患者忍受不了沙利度胺維持治療，中位維持時間只有7個月。總之，由于患者對此種治療方法的忍受性差，所以不推薦為老年患者所使用。

硼替佐米維持治療：在西班牙的一項研究中，對硼替佐米+馬法蘭+強的松與硼替佐米+沙利度胺+強的松兩種誘導方法進行了對比，然后再使用硼替佐米+沙利度胺或者硼替佐米+強的松的方案維持治療3年。結果發現，維持治療將患者的完全緩解率從35%改善到43%。在硼替佐米+沙利度胺方案中患者的進展生存時間達到39個月，而硼替佐米+強的松的進展生存時間32個月。并且患者對以上兩種治療方案的忍耐性都比較好，并沒有出現比較嚴重的血液學毒性[2]。

雷那度胺維持治療：相關研究對非移植老年患者以雷那度胺作為維持治療的療效進行了研究。在馬法蘭+強的松+雷那度胺誘導治療，患者接受雷那度胺維持治療后，其生存進展明顯延長了，并且患者對雷那度胺維持治療的忍耐性比較好。3-4級血小板明顯減少，中性粒細胞減少，3年以內第2次原發腫瘤的發生率7%，當然這種質量方案僅限于急性白血病以及骨髓增生異常綜合征的患者[3]。但是對65-75歲之間的患者的治療效果以及安全性進行評估后發現，雷那度胺維持治療在這些患者中的收益更大一些。所以，雷那度胺維持治療的方案可以作為治療65-75歲患者的治療標準。雖然說這種治療方案的二次腫瘤發生率比較低，但是還是需要對患者進行嚴密的監測。

干細胞移植在多發性骨髓瘤中的應用

自體干細胞移植：目前，自體骨髓移植支持下的大劑量化療作為對年輕患者的前線治療已經在世界范圍內發展起來了，此種治療方法是對<65歲新診斷的多發性骨髓瘤患者進行治療的標準療法。已經有相關數據證明了序貫自體移植能夠提高患者的完全緩解率，并且患者的中位無病生存期也得到了延長。

異體基因干細胞移植：在過去很多研究中都表明了高抑制相關的死亡率嚴重限制了異體基因干細胞移植在治療多發性骨髓瘤患者中的應用。近幾年，隨著醫療技術的進步，異體基因造血干細胞（allo-PBSCT）的廣泛開展加上對預處理方案的相關調整，有效降低了高移植相關的死亡率，進而改善了患者的Os和無病生存時間。使異體基因造血干細胞實現了對多發性骨髓瘤患者的有效治療。尤其是自體造血干細胞移植后進行非清髓性異體基因造血干細胞（allo-PBSCT）移植，在移植后又聯合應用了淋巴細胞輸入（DLI），這樣既減少了患者身體內的腫瘤負荷，又增強了移植物抗骨髓瘤（GVM）的作用，此種治療方法有著良好的發展前景[4]。

新型藥物治療

沙利度胺：沙利度胺是一種免疫調節劑，目前已經被廣泛地應用在了治療多發性骨髓瘤患者的臨床上。①作用機制：目前，有研究人員認為沙利度胺不但能夠直接作用于骨髓瘤細胞上，而且其還能夠對骨髓微環境進行改善，有效地促進了骨髓瘤細胞的凋亡，并且還抑制了骨髓瘤血管的生成；②用法：起始量100mg/d，每2周都要加量200mg，很多患者在劑量>600mg時就已經不能忍耐。此種藥物對治療腎功能損壞的患者是比較安全的；③主要不良反應：嗜睡、便秘、心跳加速、周圍神經病變。

來那度胺：來那度胺是沙利度胺的衍生物，但是此種藥物的活性更強，能夠有效降低患者在治療中發生的不良反應。①作用機制：具有較強的免疫調節作用，此種藥物能夠刺激患者血液中的T細胞活化，將自然殺傷細胞激活，從而對患者體內的腫瘤壞死因子進行抑制。具有抗骨髓瘤作用，此種藥物能夠通過細胞因子產生的骨髓基質細胞的支持作用，對細胞凋亡的蛋白酶進行激活，從而促進患者體內中瘤細胞的凋亡[3]。②用法：25mg/d，28d為1個療程，在用此種藥物治療時，可以聯用DXM或者其他的化療藥物。相關研究顯示，>60%的來那度胺會經過尿液排出體外，但是此種藥物會增加不良反應。對于需要進行透析的患者在用此種藥物治療時，需要適度增加藥物的劑量[6]。③主要不良反應：此種藥物的不良反應比較少，但是其可以對骨髓瘤細胞進行抑制，如果患者體內的中性粒細胞明顯減少時，則可以減少來那度胺的劑量，但是此種藥物造成患者發生靜脈血栓的風險比較高，尤其是已經經過沙利度胺治療的患者，其發生深靜脈血栓的危險率更高。

硼替佐米：①作用機制：此種藥物能夠選擇性地與蛋白酶體活性點的蘇氨酸進行結合，阻止骨髓瘤細胞的生長。②用法：每天1.3mg/m₂，每周2次，2次給藥間隔至少72h，連續注射14d后停藥10d，每21d為1個療程。可以根據患者的病情適當聯用其他的化療藥物。此種藥物可以對有腎臟損害或者需要透析的患者使用。

對預后的影響

近年來，國際上已經有很多個研究結果證實了細胞或者分子遺傳學的改變與多發性骨髓瘤的預后有著密切的關系。常見的與預后相關的遺傳學異常主要有Iq21擴增、I3q14缺失、IgH重排以及I7p13（p53）缺失等。以往的研究中認為Iq21擴增、I3q14缺失、I7p缺失的患者無進展生存（PFS）以及OS時間明顯的縮短。這是因為Iq21擴增或者I3q缺失的患者大多數也合并包含T（4；14）或者I7p缺失，所以有相關的研究人員認為其對預后的不良影響主要是與同時合并后者相關。根據IMWG近期的分析結果顯示：13q缺失但是沒有合并T（4；14）或者I7p缺失的患者，其生存率與沒有I3q缺失的患者相比較，前者的生存時間明顯低于后者，但是同時其影響價值也有所降低。在同一研究中講到了利用硼替佐米的新藥治療可以對I3q缺失和T（4；14）缺失的患者的預后效果進行改善。而由于13q14缺失、IgH重排以及I7p13（p53）缺失等都是影響生存時間的不良預后因素。尤其T（4；14）是無進展生存（PFS）的不良預后因素。但是其沒有影響到OS的主要原因可能是患者在誘導治療中還接受了含有硼替佐米的其他解救治療。

綜上所述，近幾年各種新藥物的出現，豐富了治療多發性骨髓瘤患者的治療手段。目前，在臨床上正在研究的策略有兩種：一種是將聯合用藥、高劑量用藥治療以及ASCT結合起來消滅患者體內的骨髓腫瘤；另一種是利用新藥對多發性骨髓瘤患者進行持續治療，此種方法可以對患者體內的腫瘤細胞進行控制，使患者的無病生存期得到有效延長。

參考文獻

[1]孟慶齊，王建寧，宋敏，等.多發性骨髓瘤治療后血清游離輕鏈比值正常化對預后的影響[J]中國實驗血液學雜志，2014，22（6）：1640-1643.

[2]沈君，王開泰.多發性骨髓瘤治療進展及其對預后的影響[J].中國實用內科雜志，2015，35（11）：166-169.

[3]丁路周芙玲，左學蘭，等.17號染色體缺失與乳酸脫氫酶相關性研究及其對多發性骨髓瘤預后的影響[J].現代腫瘤醫學，2017，25（1）：115-119.

[4]吳垠，黃仲夏.多發性骨髓瘤伴漿細胞瘤的診治進展[J].臨床藥物治療雜志，2014，12（2）：29-34.

[5]陳益飛，陸益龍.57例多發性骨髓瘤患者生存及預后因素分析[J].中國實驗血液學雜志，2017，25（5）：1436-1443.

[6]陸敏秋，褚彬.白硯霞等多發性骨髓瘤預后的影響因素研究[J].中國全科醫學.2016，19（6）：65 8-665.