排尿障礙作為帕金森病功能障礙進展的早期臨床指標的研究

梁廣旭，王瀟，韓陽，王婷

帕金森病的臨床表現與病理機制非常復雜，不能單用運動障礙描述。過去幾年，許多研究均對帕金森病非運動功能障礙展開過討論[1-3]。結果顯示，非運動障礙可作為標記帕金森病病情進展的新型生物學指標。排尿障礙作為帕金森病非運動障礙的一種，Erro等[4]的研究表明，早期排尿障礙很可能預示著患者的功能水平會發生快速下降，在未來接受左旋多巴等藥物治療的可能性很大。另外，Picillo等[5]開展的首次大量樣本的前瞻性研究同樣顯示，早期排尿障礙與帕金森患者較低的運動功能、非運動功能水平以及健康相關生活質量（HRQoL）有關。該研究通過對該院2016年1—12月篩選出的117例帕金森患者的前瞻性數據分析，以明確帕金森早期排尿障礙在功能障礙（非運動障礙與運動障礙）進展中的標記性作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從該院收治的193例帕金森病患者中進行樣本篩選。篩選標準如下：①Hoehn&Yahr分級≤2級，即處于帕金森病早期。②除帕金森病外，無其他已造成或可能造成運動與非運動功能障礙的疾病，應注意對多系統萎縮癥（MSA）[6]的篩選。③除帕金森病外，無其他已造成或可能造成排尿功能障礙的疾病（如前列腺增生、脊髓損傷神經源性膀胱、泌尿系統結石等），泌尿系統感染的處理參照“結論”一章。

1.2 方法

每例患者均經歷3次數據收集：T1（基準值），T2（3個月），T3（9個月）。隨訪期間若患者發生了其他可能影響運動、非運動功能以及泌尿癥狀的疾病（如腦梗死、腦出血、小腦萎縮等），因癥狀區分困難影響數據準確性的，則對該樣本進行剔除。每次數據收集均包括以下內容。

（1）對樣本的排尿障礙進行采集。有以下癥狀之一并且持續3個月以上的可認為合并排尿障礙：①尿急；②尿頻（≥1次/2 h）[7]；③夜尿癥。結果陽性的患者歸入排尿功能障礙組（PD-UD），其余均歸入非排尿障礙組（PD-NUD）。

表1 T1人口與臨床特征數據

表2 T2人口與臨床特征數據

表3 T3人口與臨床特征數據

（2）通過面談方式對以下6種非運動功能障礙進行調查：胃腸功能障礙，心血管功能障礙，睡眠障礙，呼吸功能障礙，精神障礙，皮膚病變。每一項NMS包括幾個特定問題，答案均采取二分式（“是”或“否”）。

（3）通過統一帕金森病評定量表 3.0（UPDRS-III）對樣本運動功能水平進行評估。UPDRS-III得分越高，患者運動功能水平越低。

（4）通過簡易精神狀態檢查量表（MMSE）對樣本的認知功能水平進行評估。MMSE評分越高，患者認知功能水平越高。

1.3 統計方法

對收集數據進行正態分布檢驗，隨后對PD-UD與PD-NUD組數據根據情況進行χ2檢驗、t檢驗、單因素方差分析（ANOVA）。 結果用百分比（%）、均數、標準差（SD）（x±s）表示。檢驗非運動功能障礙與早期排尿障礙的關系，采用多元混合效應Logistic回歸方程對年齡、UPDRS-III等自變量進行控制。檢驗運動功能、認知功能與早期排尿障礙之間的關系，采用多元混合效應線性回歸分析，將UPDRS-III、MMSE視為結局變量，性別、年齡視為協變量，并且進行協方差分析。所有協變量均進行多重共線性檢驗，當方差膨脹因子＜5時，可認為所有預測變量間是獨立的。分析結果用比值比（OR）與回歸系數表示。研究采用95%可信區間（CI），P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

193例帕金森患者中共121例通過篩選。9個月觀察期內，4例患者因新發腦梗給予排除，樣本最終統計量為117例。T1、T2、T3的人口與臨床特征數據分別參見表1、表2、表3。整個觀察期內，排尿障礙患病率最低為T1 47.86%，最高為T2 51.28%。3次數據均顯示，PD-UD組通常年齡較大，男性居多，UPDRS-III評分較PD-NUD組高。表3顯示，PD-UD組幾乎所有非運動障礙患病率均比PD-NUD組高，差異有統計學意義（P＜0.05）。且MMSE評分更低。

經Logistic回歸分析，以下非運動障礙可能與早期排尿障礙有關：胃腸功能障礙（OR 2.52，95%CI 1.57-3.92，P＜0.001），心血管功能障礙（OR 2.31，95%CI 1.23-4.11，P=0.014），睡眠障礙（OR 2.01，95%CI 1.32～3.14，P=0.001），呼吸功能障礙（OR 1.72，95%CI 1.32～3.24，P=0.029），皮膚自主神經障礙（OR 1.91，95%CI 1.15～3.08，P=0.023）。 3 組數據中，T1與T2均顯示精神障礙與排尿障礙的關系差異無統計學意義。多元線性回歸分析顯示，與PD-NUD相比早期排尿障礙與較高UPDRS-III（回歸系數 1.74，95%CI 0.56～2.67，P=0.001）、較低的 MMSE（回歸系數-0.21，95%CI-0.87～0.22，P=0.043）有關。

圖1 觀察期間PD-NUD與PD-UD的運動功能程度對比

圖2 觀察期間PD-NUD與PD-UD的認知功能程度對比

3 討論

Picillo等[7]的24個月隨訪數據顯示，帕金森早期排尿障礙患病率穩定在50%左右。該研究中排尿障礙患者率最低 47.86%（T1），最高為 51.28%（T2），與 Picillo等的研究結果基本一致。以上數據說明排尿障礙在疾病早期就可出現，并且隨著病情進展基本保持穩定，并進一步支持了帕金森病排尿障礙可能與早期自主神經受損有關。但Sakakibara等[8]的統計研究顯示，合并排尿障礙的帕金森患者占到63.9%。造成上述數據差異的原因可能在于Picillo等與該次研究均是對帕金森早期排尿障礙的統計，未涵蓋排尿障礙發展演變的整個自然病史。3組數據中PDUD 組男性占比分別為 71.43%（T1）、70.00%（T2）、62.71%（T3），均顯著高于女性，與之前用尿流動力學驗證的結果相似（男性占62.63%）[9]。另外，3組數據中PD-UD組患者年齡均高于PD-NUD組，差異有統計學意義（P＜0.05），也與Picillo等的研究結論一致[7]。

3組數據中，PD-UD組 的UPDRS-III評分均比PDNUD組高，從圖1可明顯看出 PD-UD組9個月內運動功能水平的降低更為顯著。國內一項最新研究顯示，未經治療的帕金森膀胱過度活動癥狀評分（OABSS評分）與UPDRS-III評分以及少動-強直評分呈正相關[10]。Picillo等的研究也顯示合并排尿障礙帕的金森患者24個月后的運動障礙程度與左旋多巴使用率均發生了顯著增加。與上述結論一致，該研究同樣證實了早期排尿障礙與較低的運動功能水平之間的聯系。

Erro等[11]的研究表明，帕金森排尿障礙患者的非運動癥狀主訴較無排尿障礙患者更多。該研究通過Logistic回歸分析同樣顯示早期排尿障礙與以下非運動障礙有關，包 括 胃 腸 功 能 障 礙 （OR 2.52，95%CI 1.57 ～3.92，P ＜0.001）、 心血管功能障礙 （OR 2.31，95%CI 1.23～4.11，P=0.014）、 呼吸功能障礙 （OR 1.72，95%CI 1.32～3.24，P=0.029）、皮膚自主神經障礙（OR 1.91，95%CI 1.15～3.08，P=0.023）、睡眠障礙（OR 2.01，95%CI 1.32～3.14，P=0.001）。其中，胃腸功能障礙、心血管功能障礙、皮膚病變與排尿障礙均屬自主神經功能障礙。有研究顯示，排尿障礙合并睡眠障礙的原因可能與疾病早期腦干病變有關[12]。

從圖2可看出9個月內PD-UD組的MMSE評分較PD-NUD組降低更為明顯，線性回歸分析也顯示排尿障礙與較低的MMSE有關（回歸系數-0.21，95%CI-0.87～0.22，P=0.043），這是與Picillo等的研究結論不一致地方（回歸系數-0.34，95%CI-0.92～0.24，P=0.251，兩者差異無統計學意義）[7]。因此，有關帕金森早期排尿障礙與認知功能水平的相關性仍有待高水平研究的繼續開展。應當指出，兩項研究采用的MMSE在認知功能評價的敏感度較低，進一步的研究需要全面系統的認知功能評估的引入。

研究的不足之處可概括為以下幾點：①缺乏對更長時期的樣本隨訪觀察，僅9個月的隨訪觀察不能全面反映帕金森病排尿障礙的自然病史演變，這是該研究的最大不足之處。②泌尿系統感染的尿頻、尿急等癥狀容易對排尿障礙的診斷形成干擾。在收集數據時對患者過去一月內的泌尿感染情況進行了調查，結果顯示有上述至少一項癥狀的患者均占到了樣本量的20%以上。如何處理泌尿感染是值得慎重的事情，如果完全剔除，則會導致統計樣本的大量流失，因排尿障礙引起的尿潴留、漏尿等容易繼續泌尿感染。研究將帕金森相關泌尿癥狀（尿頻、尿急、夜尿）的持續時間限定為3月以上，符合這一標準歸入PD-UD組，其余歸入PD-NUD組，一定程度上降低了誤診率，但理論上仍有可能造成結果偏差。

綜上，研究表明帕金森病排尿障礙可作為運動障礙與非運動障礙進展的早期臨床指標。一些非運動障礙與排尿障礙具備相關性，如胃腸功能障礙、心血管功能障礙、皮膚病變、睡眠障礙等，其中多數與自主神經功能障礙有關，一定程度支持了有關帕金森病非運動癥狀分型的觀點；也從另一角度說明僅使用Hoehn&Yahr或其他運動功能分級對帕金森病進行分類是遠遠不夠的，建立一種涵蓋運動功能與非運動功能的綜合評價體系顯得尤為必要。