單硝酸異山梨酯對(duì)冠心病心絞痛安全性及療效的Meta分析

伍燕宏，鄭景輝，羅 蔚，朱梓銘

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011)

近年來(lái)，隨著人們生活方式逐步的改善及飲食結(jié)構(gòu)因素的影響，心血管疾病越來(lái)越容易好發(fā)，而冠心病心絞痛仍是此疾病中發(fā)病率和死亡率最高的疾病[1]。據(jù)目前估計(jì)，在美國(guó)20歲以上的有1 540萬(wàn)人患有冠心病，平均每34人就有1人患有此病。按此數(shù)據(jù)推算，每一個(gè)美國(guó)人就會(huì)有一次經(jīng)歷冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生，而每分鐘就會(huì)有1人死亡[2]。同樣,在中國(guó)已超過(guò)一百萬(wàn)人每年經(jīng)歷心臟疾病猝死[3]。冠心病心絞痛主要發(fā)病機(jī)制是因冠狀動(dòng)脈供血不足導(dǎo)致心肌急劇、短暫地缺血、缺氧或壞死引發(fā)的癥狀[4]。如今，藥物、PCI手術(shù)與外科手術(shù)是目前臨床上治療該疾病的常用方案，而康復(fù)治療方案也在逐漸被提倡[5]。單硝酸異山梨酯目前長(zhǎng)期應(yīng)用在臨床實(shí)踐中，已激發(fā)了許多學(xué)者對(duì)該藥物的RCT研究，而能否在未來(lái)醫(yī)學(xué)發(fā)展中繼續(xù)并延續(xù)使用，也是個(gè)臨床上值得關(guān)注的問(wèn)題。本研究主要對(duì)單硝酸異山梨酯治療冠心病心絞痛安全性及療效進(jìn)行Meta分析，方便在疾病發(fā)作時(shí)能快速、有效地選擇合理的藥物進(jìn)行干預(yù)治療。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索：對(duì)中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase等相關(guān)的期刊進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間截止至2017年5月。檢索詞中文數(shù)據(jù)庫(kù)以中國(guó)知網(wǎng)為例：#1單硝酸異山梨酯OR#2魯南欣康A(chǔ)ND#3冠心病心絞痛。英文數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)鍵詞以PubMed為例：#1 Isosorbide mononitrate OR#2 Southern shandong xin kang AND#3 Angina pectoris and coronary heart disease。查找與單硝酸異山梨酯治療冠心病心絞痛的RCT實(shí)驗(yàn)研究。通過(guò)閱讀文獻(xiàn)摘要進(jìn)行初步篩選，排除和研究目的無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)，對(duì)符合要求的文獻(xiàn)進(jìn)行全文查詢。

1.2文獻(xiàn)選擇：納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入對(duì)象為已確診為冠心病心絞痛的患者;②隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)：一組為單硝酸異山梨酯/魯南欣康治療組(試驗(yàn)組)：一組為常規(guī)或安慰劑治療組(對(duì)照組);③提供完整的數(shù)據(jù)資料以供進(jìn)行Meta分析。排除標(biāo)準(zhǔn):①未進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究;②無(wú)法獲取完整信息或數(shù)據(jù)信息缺失的文獻(xiàn);③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3資料提取：由2人根據(jù)納入和排除的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)，初步篩選出文獻(xiàn)，之后交叉、重復(fù)校對(duì)，對(duì)有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)資料統(tǒng)一由第3人進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過(guò)仔細(xì)討論得到最后的統(tǒng)一。文獻(xiàn)資料提取包括:第一作者姓名，發(fā)表年份，單硝酸異山梨酯用量及用法，試驗(yàn)組和對(duì)照組人數(shù)，總有效率人數(shù)及無(wú)效人數(shù)。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià)：依據(jù)Jadad文獻(xiàn)質(zhì)量表與Cochrane協(xié)助網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。依據(jù)(Jadad)：①隨機(jī)分組序列的產(chǎn)生方法：(2分)由計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)序列或隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生的序列；(1分)試驗(yàn)提到隨機(jī)分配，但產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法未予以交代；(0分)半隨機(jī)或準(zhǔn)隨機(jī)試驗(yàn)，指采用交替分配病例的方法，如按入院順序、出生日期單雙數(shù)。②雙盲法：(2分)描述了實(shí)施雙盲的具體方法并且被認(rèn)為是恰當(dāng)?shù)模绮捎猛耆恢碌陌参縿┑龋?1分)試驗(yàn)僅提及采用雙盲法；(0分)試驗(yàn)提及采用雙盲，但方法不恰當(dāng)，如比較片劑與注射劑而未提到使用“雙假”的方法。③退出與失訪：(1分)對(duì)退出與失訪的病例數(shù)和退出的理由進(jìn)行了詳細(xì)的描述；(0分)沒(méi)有提到退出或失訪。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分三等級(jí)：低風(fēng)險(xiǎn)(Low risk),未確定或尚未提供足夠信息(Unclear risk),高風(fēng)險(xiǎn)(High risk)。評(píng)價(jià)員由2人獨(dú)立地對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，對(duì)有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)由第3人進(jìn)行評(píng)價(jià)后通過(guò)討論求得統(tǒng)一。

1.5療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：①有效率:參照衛(wèi)生部制定并頒布《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的心絞痛程度和心電圖變化指標(biāo)進(jìn)行評(píng)定[6]。顯效：心絞痛療效評(píng)定:心絞痛發(fā)作次數(shù)減少>80%，且無(wú)需口服硝酸甘油;有效：治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)減少范圍在50%～80%內(nèi)，需口服硝酸甘油減少1/2左右;無(wú)效：治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)低于50%，重者加重或死亡。②心電圖臨床療效:顯效：治療后復(fù)查安靜時(shí)心電圖恢復(fù)正常或大致正常，或運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)心電圖由陽(yáng)性轉(zhuǎn)陰性;有效：治療后復(fù)查安靜時(shí)心電圖ST-T明顯改善或回升0.05 mV以上，但未恢復(fù)至基準(zhǔn)線，或者主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波變淺>50%;無(wú)效：安靜時(shí)復(fù)查心電圖與治療前無(wú)明顯改變。有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：利用RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)原始計(jì)數(shù)資料采用比值比(odds ratio, OR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，效應(yīng)量以95%可信區(qū)間(credibility -interval,CI)表示。對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，當(dāng)P﹥0.05時(shí)，認(rèn)為數(shù)值為同質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型;當(dāng)P<0.05時(shí)，則認(rèn)為數(shù)值為異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果用OR值和95%Cl表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若同類療效指標(biāo)超過(guò)15篇，則運(yùn)用漏斗圖分析是否有發(fā)表偏倚的存在。

2 結(jié)果

2.1檢索結(jié)果：通過(guò)檢索發(fā)現(xiàn)共347篇中文文獻(xiàn)，7篇英文文獻(xiàn)。經(jīng)反復(fù)查重、排除不合格文獻(xiàn)，最后共有19篇[7-25]納入研究。總共1 641例患者進(jìn)入研究，其中試驗(yàn)組831例，對(duì)照組810例。見表1。

表1納入研究的基本信息

姓名年份Jadad評(píng)分藥物用量(mg)用法試驗(yàn)組(有效/總數(shù))對(duì)照組(有效/總數(shù))冀宏玉20131丹參注射液60DivP47/4938/49賴曉惠20131硝酸甘油25口服26/3021/30劉杰20111硝酸甘油20DivP28/3021/30吳曉麗20111硝酸甘油40DivP37/4030/40劉天忠20101硝酸甘油20DivP71/7553/75沈俊福20091硝酸甘油20DivP57/6045/60陳君20121硝酸甘油20DivP22/2517/25陳娟娟20111硝酸異山梨酯20口服43/5029/50路文科20111硝酸甘油20Divp37/4025/40梁桂杰20141硝酸異山梨酯20口服37/4130/41李水泉20161硝酸甘油20Divp57/5839/58李曾玉20131硝酸甘油20DivP36/3830/38周立文20151硝酸甘油20DivP22/2416/24張汝實(shí)20152硝酸甘油20DivP28/3023/30徐疆20091硝酸異山梨酯60口服28/3012/16王強(qiáng)20152硝酸甘油20DivP88/9471/93柯薇20101香丹注射液20DivP27/3018/30楊東20111硝酸甘油20DivP45/4627/40Zheng Tan20131硝酸甘油20DivP48/5136/51

2.2納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：依據(jù)Jadad量表對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分，19篇文獻(xiàn)中有2篇[20-21]評(píng)分為2分，17篇[6-19，22-24]評(píng)為1分，見表1。文獻(xiàn)Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見圖1～圖2。

圖1 納入文獻(xiàn)的Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.3有效率異質(zhì)性分析與模型的選擇：本研究以有效率作為效應(yīng)衡量,對(duì)19項(xiàng)進(jìn)行Meta研究分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)：Chi2=7.25，df=18(P=0.99),提示19項(xiàng)研究有較好的同質(zhì)性，可運(yùn)用固定效應(yīng)模型分析。

2.4有效率Meta分析森林圖結(jié)果分析：19項(xiàng)的RCT綜合結(jié)果均在垂直線的右邊，說(shuō)明心絞痛試驗(yàn)組的有效率顯著高于對(duì)照組(OR=6.02;95% CI：4.04,8.24；P=0.99)。顯著性檢驗(yàn)：Z=11.19(P<0.0000 1),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明試驗(yàn)組的治療效果比對(duì)照組效果好，見圖3。

2.5有效率發(fā)表偏倚分析：對(duì)19項(xiàng)研究制作漏斗圖分析發(fā)現(xiàn)，左下角缺失部分相對(duì)右下角部分多，考慮是有部分陰性結(jié)果尚未進(jìn)行發(fā)表造成的，也說(shuō)明了本次發(fā)表偏倚相對(duì)較大，見圖4。

圖2 納入文獻(xiàn)的Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

圖3 有效率Meta分析森林圖

圖4 有效率Meta分析漏斗圖

2.6治療后心電圖改善幅度：以心電圖改善幅度為效應(yīng)尺度,對(duì)17項(xiàng)心電圖改善進(jìn)行Meta分析評(píng)估，異質(zhì)性檢驗(yàn)：Chi2=3.96 ,df=16(P=1.00),提示17項(xiàng)研究有較好的同質(zhì)性，可運(yùn)用固定效應(yīng)模型分析。

2.7治療后心電圖改善幅度Meta分析森林圖結(jié)果分析：17項(xiàng)心電圖結(jié)果均在垂直線右側(cè)，說(shuō)明治療后心電圖改善效果優(yōu)于對(duì)照組(OR=4.69，95% CI：3.44，6.40；P=1.00)。顯著性檢驗(yàn)：Z=9.74，(P<0.000 01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明試驗(yàn)組的治療效果優(yōu)于對(duì)照組，見圖5。

2.8治療后心電圖改善幅度發(fā)表偏倚分析：對(duì)17項(xiàng)文獻(xiàn)研究制作漏斗圖分析發(fā)現(xiàn)，左下角缺失部分較少，說(shuō)明也有部分陰性結(jié)果尚未進(jìn)行發(fā)表造成，但相對(duì)心絞痛有效率的偏倚發(fā)表程度來(lái)說(shuō)，心電圖改善幅度的發(fā)表偏倚較小，見圖6。

圖5 治療后心電圖Meta分析森林圖

圖6 治療后心電圖Meta分析漏斗圖

2.9不良反應(yīng)所納入的19篇文獻(xiàn)中，其中有9篇[7，10-13，19，21，23-24]提到不良反應(yīng)為面色潮紅、頭暈及惡心等，這些癥狀均表現(xiàn)輕微，對(duì)于研究造成的影響較低，尚未能阻止研究的探討，其余文獻(xiàn)的研究對(duì)不良反應(yīng)未見提及，或未發(fā)現(xiàn)明顯異常，從而說(shuō)明單硝酸異山梨酯治療冠心病心絞痛的安全性好。

3 討論

目前研究認(rèn)為冠心病心絞痛的發(fā)生、發(fā)展，是由于心臟相連的動(dòng)脈血管受血栓、動(dòng)脈粥樣斑塊、血流變等血管的變化造成血流受阻[26]、心肌缺氧引起的炎性反應(yīng)。此疾病具有“發(fā)作突然、時(shí)間短、病情變化快”三大特點(diǎn)，在一定時(shí)間里若得不到有效的治療或控制，極大可能因持續(xù)的缺血、缺氧原因?qū)е滤劳觥Ｒ虼耍谌绱藸?zhēng)分奪秒的危急時(shí)間里快速、準(zhǔn)確的選擇藥物是治療冠心病心絞痛的重點(diǎn)。單硝酸異山梨酯為硝酸異山梨酯的一種重要活性代謝物，是治療冠心病心絞痛為首選藥物[27]。其藥主要是抑制鈣離子的內(nèi)流，從而改善血管平滑肌，降低心臟靜脈回心血流量，減輕心臟前、后負(fù)荷壓力，減少心肌耗氧量。前期已有研究證實(shí)：?jiǎn)蜗跛岙惿嚼骢タ蛇x擇性擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，以達(dá)到缺血區(qū)血流的重新分布[28]。此外，還有研究證明單硝酸異山梨酯尚能促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成[29]，使心臟保持足夠量的血液循環(huán)。

本研究對(duì)單硝酸異山梨酯治療冠心病心絞痛的安全性及療效進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。研究結(jié)果：心絞痛有效率研究的納入患者總?cè)藬?shù)為831例，治療有效患者人數(shù)776例，總有效率93.38%,對(duì)照組患者總?cè)藬?shù)810例，有效570例，總有效率為70.37%。心電圖改善有效率研究的總?cè)藬?shù)723例，治療有效661例，總有效率91.42%。對(duì)照組患者總?cè)藬?shù)702例，治療有效492例，總有效率70.09%。這與前期報(bào)道結(jié)論相符合[8]。在所納入的文獻(xiàn)中單硝酸異山梨酯的副作用在患者中發(fā)現(xiàn)較少，甚至無(wú)副作用的表現(xiàn)。通過(guò)分析試驗(yàn)組與對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，文獻(xiàn)中試驗(yàn)組不良反應(yīng)最高為16%[13]，對(duì)照組最高不良反應(yīng)為26.7%[21]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。綜上數(shù)據(jù)顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組有明顯的差距，即經(jīng)單硝酸異山梨酯治療后的患者有顯著的改善作用，且心電圖的改善也比對(duì)照組有較大的好轉(zhuǎn)。從不同文獻(xiàn)中的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)顯示看出，試驗(yàn)組發(fā)生的不良反應(yīng)少，在經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢測(cè)后，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明單硝酸異山梨酯治療該疾病的安全性較高。單硝酸異山梨酯在治療冠心病心絞痛疾病上值得繼續(xù)推廣及運(yùn)用。本研究依據(jù)Jadad進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分和Cochrane協(xié)助網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，最終只有2篇文獻(xiàn)評(píng)為2分，其余文獻(xiàn)均評(píng)為1分。從側(cè)面說(shuō)明本研究的不足在于所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量總體程度不高，加上發(fā)表偏倚的存在，影響了可靠的有效證據(jù)來(lái)評(píng)價(jià)藥物的臨床療效。另外，本次研究的文獻(xiàn)均為近十年內(nèi)發(fā)表的文章，對(duì)前期發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)未進(jìn)行統(tǒng)一研究與分析，故在樣本數(shù)上存在欠缺，在療效分析上也有可能形成誤差，同時(shí)副作用的指標(biāo)也可能有波動(dòng)，這對(duì)單硝酸異山梨酯藥物的安全性評(píng)價(jià)也可能有影響，且目前越來(lái)越多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)單硝酸異山梨酯的副作用比例在上升，需要聯(lián)合用藥治療。如樊麗華研究麝香保心丸聯(lián)合單硝酸異山梨酯治療心絞痛，最后發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥的聯(lián)合對(duì)治療心絞痛的效果及安全性良好[30]。何寶璽研究丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合小劑量硝酸酯治療穩(wěn)定性心絞痛也有較好的作用[31]。因此，要證明單硝酸異山梨酯單一治療冠心病心絞痛效果，需要在今后研究分析中做更多質(zhì)量高的RCT做試驗(yàn)證據(jù)，以更著力的證據(jù)證明藥物單硝酸異山梨酯可在未來(lái)的醫(yī)學(xué)里能繼續(xù)應(yīng)用治療。