斑蝥酸鈉維生素B6注射液對青年乳腺癌術后化療的影響

周銳，董慧明，黃建康，陳春春，彭德峰，朱金海，朱正志，崔振，王巖巖

(蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腫瘤外科，安徽 蚌埠 233000)

乳腺癌的發(fā)病率不斷上升，而且發(fā)病年齡有年輕趨勢。近年來，越來越多的青年乳腺癌患者(目前，國際上對青年乳腺癌的年齡定義尚不統(tǒng)一，綜合國內外文獻，本文界定為≤35歲[1])被發(fā)現(xiàn)，研究認為其生物學行為特殊，具有更高的侵襲性，術后復發(fā)率較高，預后較差[2-3]。乳腺癌患者術后一般都會進行化療，但化療對患者產生的副作用很大，如骨髓抑制、肝腎及心臟毒性等，而且影響患者的免疫功能，因此如何減少化療的不良反應，改善免疫功能受損又是癌癥治療的一項重要問題[4]。斑蝥酸鈉維生素B6注射液是一種抗腫瘤的中成藥，文獻報道其除去抗腫瘤作用外，還可以減輕化療的不良反應，改善肝功能，提高免疫力，改善患者生活質量，但在乳腺癌患者中鮮有研究。本文將確診的87例青年乳腺癌術后化療患者按照隨機數(shù)字表法分為兩組，觀察組使用斑蝥酸鈉維生素B6注射液，進行比較研究，結果現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2013年5月至2015年12月在蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腫瘤外科進行手術，術后接受化療的青年乳腺癌患者87例為研究對象，納入標準：(1)患者均為原發(fā)性，術前未行新輔助放化療，術前檢查未發(fā)現(xiàn)遠處轉移，手術治療后病理明確診斷為浸潤性乳腺癌，臨床資料完整；(2)TNM 分期為Ⅱ～Ⅲ期；(3)化療前血常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢測結果均正常，無明顯化療禁忌證；(4)患者預計生存時間﹥6個月；(5)卡氏評分≥70 分；(6)無嚴重器質性或功能性疾病；(7)愿意配合治療、觀察和各項檢查。受試藥物過敏患者、哺乳期或妊娠期患者及精神病患者未納入本研究中。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理學委員會批準，入選患者均有患者本人及一位直系近親屬簽署知情同意書。

將患者按照隨機數(shù)字表法分為兩組，觀察組45例，均為女性，年齡范圍為22～35歲，TNM分期Ⅱ期19例、Ⅲ期26例，左側乳腺20例、右側乳腺25例，浸潤性導管癌43 例、浸潤性小葉癌2例；對照組42例，均為女性，年齡范圍為26～35歲，TNM分期Ⅱ期20例、Ⅲ期22例，左側乳腺18例、右側乳腺24例，全部為浸潤性導管癌。所有患者均為術后首次接受化療，化療方案根據(jù)病情為TAC或AC-T。具體藥物：多西他賽注射液75 mg·m-2，第1 天靜脈滴注；鹽酸表柔比星注射液，100 mg·m-2，第1 天靜脈滴注；環(huán)磷酰胺注射液500 mg·m-2，第1 天靜脈滴注。化療21 d為1 個周期，觀察組在此基礎上聯(lián)合應用斑蝥酸鈉維生素B6注射液( 貴州柏強制藥有限公司，生產批號2013051201) 0.5 mg 以5%的葡萄糖注射液500 mL稀釋后靜脈滴注，每天1次， 21 d為1 個周期，共持續(xù)6個周期后統(tǒng)計療效。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2觀察指標

1.2.1血常規(guī) 檢測兩組患者治療前后的血常規(guī)，主要記錄白細胞及血小板計數(shù)，并根據(jù)WHO 的抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應分度標準[5]評價血液學毒性的級別。

1.2.2肝功能 檢測兩組患者治療前后肝功能情況，主要記錄天門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶及總膽紅素三者指標，并根據(jù)WHO 的抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應分度標準[5]評價肝功能各項指標損傷的程度。

1.2.3腎功能 檢測兩組患者治療前后腎功能情況，主要記錄肌酐和尿素氮二項指標，并根據(jù)WHO 的抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應分度標準[5]評價腎功能各項指標損傷的程度。

1.2.4心電圖 評價兩組患者治療前后的心電圖檢查結果。對于化療后出現(xiàn)的心律失常、T 波改變、ST- T改變和傳導阻滯等均記錄為心電圖異常。

1.2.5細胞免疫功能 兩組患者均于治療前后采集清晨空腹抗凝血，應用流式細胞儀測定血液中T 淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)和自然殺傷(NK)細胞占比。

2 結果

2.1兩組患者不良反應發(fā)生情況比較觀察組患者的Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率較對照組減少，且差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.772，P<0.05)。觀察組患者的肝功能損傷發(fā)生率較對照組減少，且差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.943 ，P<0.05)。兩組患者的腎損傷及心臟損害發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療后不良反應發(fā)生情況比較/例

2.2兩組患者的細胞免疫功能比較治療前的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細胞值，兩組患者比較均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；經(jīng)治療6 個周期后，觀察組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細胞值較治療前明顯提高，CD8+值較治療前明顯下降，均差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；且治療后與對照組相比，觀察組各指標均差異有統(tǒng)計學意義；對照組患者的細胞免疫功能較治療前均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

3 討論

近年來，由于女性對自身健康問題的重視、影像檢查技術的發(fā)展和進步、麥默通微創(chuàng)旋切的普及等原因，發(fā)現(xiàn)的青年乳腺癌患者比例逐漸增多，其已成為一個不可忽視的患病人群。綜合文獻報道發(fā)現(xiàn)青年乳腺癌侵襲性強、轉移能力強、腋窩淋巴結轉移率高、臨床病理分期偏晚、組織學分級高、ER 陽性率低、CerbB-2 陽性表達率高、無病生存期及總生存期短，預后遠較中老年患者差。年齡輕為乳腺癌患者的不良預后因素，這在1998年的第6屆國際乳腺癌輔助治療會議上已首次確認。Han等[6]研究顯示，年齡<35歲乳腺癌患者中，年齡每下降1歲，死亡風險則增加5%。基于以上特點，積極探索青年乳腺癌診治措施，具有重要的現(xiàn)實意義。

化療是臨床上綜合治療乳腺癌的一種重要手段，其療效確切，但化療藥物在殺滅或抑制腫瘤細胞的同時也損傷機體正常組織細胞，產生骨髓抑制、肝腎損傷、惡心嘔吐、免疫系統(tǒng)紊亂等諸多副作用，使一部分患者被迫中止化療，不能堅持完成整個化療周期，從而不利于改善預后。研究表明[7]腫瘤的生長和轉移與腫瘤微環(huán)境存在緊密聯(lián)系，而腫瘤微環(huán)境與患者的免疫功能息息相關，患者免疫功能下降可促進腫瘤進展，造成不良預后。中藥可通過對各類免疫細胞的調節(jié)來影響腫瘤微環(huán)境，從而起到增強抗腫瘤的效果。近年來隨著對中醫(yī)中藥認識的加深，臨床上中西醫(yī)聯(lián)合用藥治療腫瘤越來越普遍。文獻報道[8]中醫(yī)藥結合能減毒增效、延緩耐藥，也能提高患者的依從性，加速患者體質恢復、提高患者生活質量、延長疾病進展時間。

斑蝥酸鈉維生素B6注射液是由斑蝥酸鈉和維生素B6 配制而成的抗腫瘤注射劑，是一種臨床上常用的抗癌藥。其作用特點有：(1) 通過多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用：如減少癌細胞DNA、RNA 的前體物攝入，抑制核酸的代謝；減少癌細胞對氨基酸的攝取，抑制蛋白質的合成；誘導腫瘤細胞的凋亡等。張萌等[9]報道其可抑制人肝癌HepG2 細胞的增殖，并誘導細胞發(fā)生凋亡及G0/G1期阻滯。(2) 具有免疫調節(jié)作用，能刺激機體內巨噬細胞、淋巴細胞等產生白細胞介素，或改變T細胞亞群促進機體產生有效的抗腫瘤免疫應答，顯著提高機體的免疫功能。魏素菊等[10]通過體外實驗研究發(fā)現(xiàn)，其能促進淋巴細胞分泌IL-2，從而增強機體的免疫功能，減輕化療副作用，提高化療療效。(3) 促進骨髓造血干細胞成熟和分化，促進邊緣池粒細胞的釋放，對白細胞有升高作用，能減輕放化療對骨髓造血系統(tǒng)的毒性，對骨髓功能起到一定的保護作用[11-12]。(4) 有一定的鎮(zhèn)痛作用，可緩解不同程度的癌痛。

表2 兩組患者治療前后細胞免疫功能比較

注：與對照組治療后相比較，aP<0.05

臨床研究顯示，斑蝥酸鈉維生素B6注射液單藥或聯(lián)合化療治療肝癌、肺癌、宮頸癌等惡性腫瘤，均有提高療效、降低不良反應等效果。梁永等[13]單用其治療晚期肝癌，發(fā)現(xiàn)可以減輕患者的臨床癥狀、提高患者的生活質量和延長生存時間，而且不良反應較輕。潘玲等[ 14]發(fā)現(xiàn)其可改善經(jīng)射波刀治療的非小細胞肺癌患者生活質量。蔣宏玲等[15]用其聯(lián)合同步放化療治療中晚期宮頸癌，結果發(fā)現(xiàn)能提高腫瘤完全緩解(CR)率，改善患者的生活質量，降低放化療對患者的不良反應。本研究結果表明，觀察組患者的Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率為6.67%，明顯低于對照組的26.19%，充分驗證了斑蝥酸鈉維生素B6 注射液的升白細胞及骨髓保護功效；觀察組患者的肝臟損傷發(fā)生率為13.33%，明顯低于對照組的35.71%，也驗證了斑蝥酸鈉維生素B6 注射液有改善肝功能的作用；觀察組患者治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細胞增加，而CD8+降低，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義，提示兩者聯(lián)合治療可提高患者的免疫功能。

綜上所述，青年乳腺癌術后患者化療時聯(lián)合應用斑蝥酸鈉維生素B6注射液，不僅不良反應減輕，還能改善免疫功能，有利于患者順利的完成治療，從而改善患者的生活質量，提高生存率，值得推廣應用。