利福霉素鈉與利福平治療肺結核安全性評價

夏玉朝，李爽，周淑娟，薛曉拉，王延濤

(鄭州市第六人民醫院藥學部，河南 鄭州 450000)

利福霉素類藥物對繁殖期和靜止期的結核分支桿菌均有較強的殺菌活性，有良好的的組織穿透能力，在細胞內外保持較高的濃度，是抗結核治療的主要藥物之一[1]。臨床對利福平的研究較多，但對利福霉素鈉的研究較少，本文主要對利福霉素鈉與利福平在治療肺結核安全性方面進行評價。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2014年1月至2015年11月就診于鄭州市第六人民醫院肺結核患者792例，其中男性451例，女性341例。入選標準：(1)診斷為肺結核的患者、首次入院進行抗結核藥物治療，(2)年齡范圍為18～70歲；(3)無明顯的肝、腎功能不全。本研究符合倫理學原則。患者均簽署了知情同意書。

1.2分組和治療方法觀察組：利福霉素鈉+異煙肼+吡嗪酰胺+乙胺丁醇(HRZE)；對照組：利福平+異煙肼+吡嗪酰胺+乙胺丁醇。兩組藥物劑量均按照體質量給予標準劑量。 其中觀察組男性227例，女性166例，年齡范圍為18～70歲。對照組男性224例，女性175例，年齡范圍為18～70歲。

1.3不良反應判斷和處理利福霉素類的主要不良反應有肝損傷、過敏反應、腎功能損傷、消化系統反應和血細胞減少，通過觀察體征、血(尿)常規和肝、腎功能等生化指標判斷，嚴重程度依據《常見嚴重藥品不良反應技術規范及評價標準》進行評價[2]；通過觀察、對癥處理或者停藥等方法處理不良反應。

1.4統計學方法研究資料錄入SPSS 19.0進行統計分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。

2 結果

2.1不良反應利福霉素鈉不良反應發生率(12.47%)小于利福平(18.29%)，差異有統計學意義(P<0.05)；不良反應主要表現在肝損傷，惡心、嘔吐等消化道不適，皮膚過敏反應，類流感樣綜合征、血小板減少和腎功能損傷等。利福霉素鈉的嚴重不良反應發生率(1.78%)比利福平(5.76%)低，差異有統計學意義(P<0.05)，具體的不良反應分布見表1。

注：a表示P<0.05；同一患者發生2例或以上例次不良反應，按例次累計計算

2.2肝功能損傷利福霉素類藥物在治療肺結核的不良反應主要為肝損傷，大多出現在使用利福霉素類1～2周左右。主要的伴隨癥狀有惡心、嘔吐、食欲減退、鞏膜黃染等，實驗室檢查指標有膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶和堿性磷酸酶升高，少數有嗜酸粒細胞增多和皮疹等。利福霉素鈉的肝損傷發生率為6.36%，利福平為8.02%，差異無統計學意義；其中嚴重不良反應發生率利福霉素鈉(1.00%)比利福平(3.25%)低，差異有統計學意義，利福平與利福霉素鈉肝損傷發生率和嚴重程度在年齡>45歲、低蛋白血癥/營養不良、女性和合并有其他感染的的患者更容易發生肝損傷，且利福霉素鈉的發生率較利福平低，見表2。

注：a表示P<0.05；同一藥物相同因素不同組別的數據進行縱向對比

2.3過敏反應過敏反應包括皮膚過敏反應，藥物熱、類流感樣反應等。

皮膚黏膜損害也是利福霉素類常見的不良反應，利福霉素鈉(1.27%)較利福平(2.00%)發生率低，表現為皮膚潮紅、軀干和(或)四肢皮膚瘙癢、皮疹，少數伴有發熱和嗜酸粒細胞增高，嚴重的有大面積全身性皮疹，伴有胸悶、呼吸困難；利福平出現2例剝脫性皮炎，其中1例為利福平再次使用引起，出現低血壓和腹瀉，給予抗組胺藥、甲潑尼龍、維生素C和葡萄糖酸鈣及其他對癥處理后逐漸好轉。

藥物熱/類流感樣反應的發生率分別為1.27%和2.00%，大部分發生在藥物使用1周左右，主要伴隨癥狀有發熱、頭疼、頭暈和骨骼肌疼痛，其中利福平有2例合并嗜酸粒細胞增多；無感染中毒癥狀，體溫和脈搏分離，大部分停用利福平/利福霉素鈉后，癥狀逐漸緩解至正常。

2.4腎功能損傷利福平腎功能損傷發生率為1.43%，利福霉素鈉為1.01%；大部分患者出現蛋白尿，少數患者有少尿癥狀(利福平2例，利福霉素鈉1例)，利福平出現1例溶血性貧血。生化指標有血清尿素氮和肌酐，部分患者胱抑素C升高，有2例出現尿白細胞升高。

2.5血細胞減少利福霉素鈉與利福平的血細胞減少的發生率為1.27%和1.75%，利福平發生嚴重血小板減少的為0.50%，較利福霉素鈉高。

2.6胃腸道反應胃腸道不良反應主要表現為惡心、嘔吐、厭食和腹瀉等，利福平和利福霉素鈉的發生率分別為2.03%和2.51%，主要為肝損傷或者過敏反應的伴隨癥狀，少數為藥物直接刺激胃腸道所致。

3 討論

利福霉素鈉與利福平的主要不良反應表現為肝損傷，尤其與異煙肼、吡嗪酰胺等具有肝損傷的藥物聯用，本研究利福霉素鈉和利福平的肝損傷分別為為6.36%和8.52%。國內有研究報道[3-4]，使用“HRZE”方案成人發生率為2.70%和2.55%，其他的一些亞洲國家報道的結核藥物導致的藥物性肝損傷在5.0%～16.1%之間[5-7]，肝損傷發生率與研究人群、機體狀態、遺傳因素和聯合用藥有關。利福平/利福霉素鈉所致肝損傷機制尚不明確，可能為藥物/代謝產物通過脂質過氧化的過程直接損害肝臟，或和體內蛋白質共價結合，形成全抗原，激發抗體依賴的細胞毒性反應和T細胞超敏反應[8-10]。

利福平與利福霉素鈉肝損傷發生率隨著年齡的增加而增加，尤其年齡>45歲人群利福霉素鈉和利福平分別是年齡<45歲的1.86(10.29%/5.53%)和2.13倍(14.28%/6.68%)，與文獻報道的基本一致[11]，大齡人群血流減慢，降低藥物清除速度[9]。低蛋白血癥和營養不良人群使用利福霉素鈉和利福平肝損傷發生率是營養正常人群的5倍，因為低蛋白血癥和營養不良會影響肝臟代謝酶的合成，減少藥物的代謝[12]。女性肝損較男性多，可能與與女性體內CYP3A的高活性有關[9]。另外，患者合并乙肝、丙肝和艾滋病，以及結核病情較重(病變廣泛)肝損傷更容易發生，這與其他研究的結果基本一致[9-11]。

過敏反應有速發型和遲發型，大部分皮膚過敏反應為速發型，在使用藥物第1天發生，大多癥狀比較輕微；而遲發型的過敏反應主要有延遲性皮膚過敏和嚴重的重型藥疹，藥物熱等以及內臟受損伴隨的癥狀如肝損傷、腎損傷、貧血和血小板減少等[13]。

利福平/利福霉素鈉引起的過敏的機制不明確，主要認為為抗體或者激活的T淋巴細胞介導的免疫反應[13-15]：藥物進入體內誘導產生IgE，IgE與肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒結合，形成免疫復合物引起速發型的超敏發型；IgG和IgM、補體或許和FcR形成免疫復合物，誘發遲發型的過敏反應；激活的T淋巴細胞(CD4或CD8)介導角質細胞凋亡，從而引起嚴重的過敏反應如史蒂文森-強森綜合征(SJS)或中毒性表皮壞死(TEN);有的過敏反應是有多種機制混合誘導。有藥物過敏史的人群再次接觸過敏藥物時，體內的抗體會迅速形成免疫復合物，形成激烈的過敏反應。

腎功能損傷大多在服用藥物7～14 d內出現，大部分表現為輕度的，本研究只有利福平出現1例嚴重的不良反應，表現為無尿和溶血性貧血。利福霉素類導致的腎功能損傷可能為直接導致的細胞毒性損傷，目前大多研究者為藥物(或代謝產物)與抗體形成免疫原復合物，從而誘發腎損傷，所以部分腎功能損傷患者會合并免疫系統癥狀如血小板減少、免疫性溶血性貧血和血管內溶血[16-18]。

血細胞減少發生的概率與文獻報道差別不大[19]，利福平與血漿高分子蛋白結合，誘導產生抗體, 形成藥物-抗體復合物 , 非特異性地吸附在血小板、白細胞或紅細胞上, 造成血小板損傷或細胞裂解。

利福霉素鈉/利福平的不良反應在一起情況下是相互伴隨的，如肝損傷和胃腸道反應，腎功能損傷、貧血和血小板減少等；肝損傷藥物聯用在一定程度上也增加了不良反應發生率，如利福霉素鈉/利福平與吡嗪酰胺和異煙肼聯用增加肝損傷的程度，是與其他研究結果不一致的原因之一。

利福霉素鈉在人體內血藥濃度低，維持時間短[20]，不宜作為抗結核治療的首選；利福霉素鈉與藥物劑量有關的不良反應發生概率較利福平少，嚴重不良反應的發生率比較低，若患者不能耐受利福平的情況時，可考慮選用利福霉素鈉作為替代治療。