低頻重復經顱磁刺激改善腦卒中后上肢痙攣的任務態功能磁共振研究①

劉閱，王曉陽，張長龍，黃冬娥，郭小平，肖慧，吳海博，陳錦容，陳嬌嬌，秦茵

1.中國人民解放軍福州總醫院，a.中醫理療科；b.醫學影像科，福建福州市350025

卒中后痙攣(post-stroke spasticity,PSS)是腦卒中患者常見的上運動神經元綜合征，發生率25%～46%[1-2]，嚴重影響患者運動功能的恢復。重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是一種非侵入性神經功能調制技術，可對神經元群體和與之相連的神經網絡產生作用，從而調制大腦功能[3]。fMRI具有無創和高時空分辨率等特點，是研究腦卒中患者運動功能恢復腦重塑機制的客觀手段。

目前國內外有關rTMS治療腦卒中后上肢痙攣的報道較少，臨床療效存在較大爭議[4-6]，相關機制尚不明確。本研究采用任務態fMRI觀察低頻rTMS干預前后腦皮質激活強度改變，探討低頻rTMS改善卒中后痙攣性偏癱的療效及其可能的機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年9月至2017年12月本院神經內科和中醫理療科接受康復治療的腦卒中后上肢痙攣性偏癱患者23例，符合第四屆全國腦血管病會議指定的腦卒中診斷標準[7]。

納入標準：①首次發?。虎贑T或MRI確診單側皮層下梗死；③病程≥3個月；④年齡18～70歲，意識清楚，生命體征穩定；⑤右利手；⑥存在上肢痙攣性偏癱，Brunnstrom分期Ⅱ～Ⅴ期，改良Ashworth量表(modifiedAshworth Scale,MAS)Ⅰ～Ⅲ級。

排除標準：①嚴重言語、智力、注意力、聽覺、精神或認知障礙，有癲癇病史及癲癇家族史；②嚴重心、腎、肺、肝等重要臟器損傷和其他嚴重神經系統疾病、腫瘤等；③2周內服用骨骼肌松弛藥物或近6個月有肌肉松弛藥物注射史；④體內有金屬異物或顱骨缺損。所有患者均簽署知情同意書。

本研究已通過中國人民解放軍福州總醫院醫學倫理委員會審核。

采用隨機數字法將23例患者隨機分入對照組(n=13)和試驗組(n=10)。兩組一般資料無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

兩組均接受常規康復，試驗組在常規康復基礎上予低頻rTMS。

1.2.1 常規康復

抑制痙攣和異常的運動模式，促進關節產生分離運動及正常的運動模式。包括良肢位擺放、關節被動運動、肌肉牽張訓練及神經發育療法。每次40 min，每周5 d，共8周。

1.2.2 rTMS

采用英國MAGSTIM公司生產的磁刺激儀。治療前測定初級運動區皮層(M1區)運動閾值(motor threshold,MT)?；颊呷矸潘?，安靜坐位，將電極片置于大魚際肌腹側，刺激健側大腦半球M1區，以連續10次刺激中誘發運動誘發電位＞50 μV不少于5次的最小刺激為MT。找到最佳刺激位點，將線圈定位在健側M1區并與頭皮相切，進行靶點刺激。治療時患者仰臥，刺激頻率1 Hz，強度90%MT；每個序列10個脈沖，序列間隔2 s，共1200個脈沖，時間24 min。每天1次，每周5次，共8周。

1.3 評定方法

患者入組時和治療結束時，由同一位高年資康復治療師單盲評定。

采用MAS進行痙攣評定，為便于統計，將0、Ⅰ、Ⅰ+、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級換算為0、1、2、3、4、5分，評分越高，痙攣程度越嚴重[8]。

采用Fugl-Meyer評定量表上肢部分(Fugl-Meyer Assessment-Upper Extremities,FMA-UE)評定上肢運動功能，共33項，每項0～2分，滿分66分，評分越高，運動功能越好[9]。

采用改良Barthel指數(modified Barthel Index,MBI)評估患者日常生活活動水平，滿分100分，分數越高，日常生活活動能力越好[10]。

1.4 任務態fMRI

實驗任務采用組塊設計，每組包括任務和基線各6個組塊。掃描任務組塊時，囑患者進行左右手交替拇指與中指主動對指運動，頻率1 Hz；無法完成主動運動者，由同一名操作者幫助患者完成被動活動[11]?；颊邔χ高\動30 s后休息30 s，換另一只手對指運動30 s。交替重復3次，用時6 min。

掃描前對患者進行訓練，保證其配合完成任務。任務期間患者保持頭部不動，雙手平置于掃描臺上，在操作者指示下，集中精神完成手指運動任務；操作者在患者執行任務期間及時關注患者有無明顯聯帶運動，如有則將該病例剔除。

使用SIEMENS Trio 3.0 Tesla磁共振儀采集MRI圖像。采用橫斷面自旋回波T1加權序列(T1WI-3D)進行全腦結構像掃描，TR 1900 ms，TE 2.52 ms，層厚/層間距1.0/0.0 mm，掃描陣矩256×256，FOV 256×256 mm，共176層。采用基于梯度回波序列的單次激

C為患側半球ROI激活體素數，I為健側半球ROI激活體素數。

1.5 統計學分析

采用SPSS 18.0軟件進行數據處理。計量資料以(xˉ±s)表示，各項功能評分符合正態分布的，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的采用秩和檢驗；計數資料比較用χ2檢驗；兩組患者上肢MAS、FMA評分改善值與M1區LI變化值行Spearman相關分析。顯著性水平α=0.05。

2 結果

2.1 功能評定

兩組治療前MAS、FMA-UE和MBI評分無顯著性差異(P＞0.05)。治療后，兩組MAS、FMA-UE和MBI評分均改善(P＜0.05)，且試驗組優于對照組(P＜0.05)。見表2～表4。發回波平面成像進行功能像采集，TR/TE/Flip 2000 ms/21 ms/90°，層厚/層間距4/0.8 mm，掃描陣距64×64，掃描時間：363 s，FOV 240×240 mm，共180層。

采用SPM 12.0軟件進行數據預處理和統計分析。先將圖像進行左右翻轉，使病灶統一位于左側，將右側定義為健側，左側定義為患側，然后對數據做預處理[12]。首先進行頭動校正，將頭動≥2 mm者剔除；隨后進行時間校正和空間標準化，使用6 mm高斯核函數進行平滑處理，消除高頻噪聲。

根據實驗設計建立模型進行統計分析，運動和基線比較采用t檢驗。在全腦激活體素值圖上，以P＜0.01，體素數＞20為有效激活體素，得到腦激活圖；以雙側運動相關腦區，包括M1區、運動前區(premotor cortex,PMC)、輔助運動區(supplementary motor area,SMA)、感覺運動區(sensory motor cortex,SMC)和小腦(crebellum)為感興趣區(region of interest,ROI)[12]，觀察其皮質激活情況；記錄患手運動時M1區激活體素數，計算偏側化指數(laterality index,LI)[11]。

表2 兩組治療前后MAS評分比較

表3 兩組治療前后FMA-UE評分比較

表4 兩組治療前后MBI評分比較

2.2 fMRI

治療前，患者患手運動時激活分布廣泛，雙側M1區、SMC和SMA均有激活；治療后，試驗組健側M1區、SMC激活減少，患側M1區激活增多，由雙側散亂激活向患側集中；對照組治療前后均為雙側激活。兩組典型病例治療前后激活情況見圖1。

治療前，患手運動時，兩組間腦激活水平無顯著性差異；治療后，患手運動時，對照組較試驗組激活增強的腦區有健側M1區、健側SMC(中央前回、中央后回)和雙側SMA。見圖2。

患手運動時，兩組M1區LI均升高(P＜0.05)，試驗組高于對照組(P＜0.05)。見表5。

圖1 兩組典型病例治療前后患手運動時fMRI激活區域

圖2 治療后患手運動時兩組間腦激活差異區域

表5 兩組治療前后患手運動時M1區LI比較

2.3 相關性分析

對照組M1區LI改變與MAS改善程度正相關(r=0.612,P=0.026)，與FMA-UE改善程度正相關(r=0.637,P=0.019)；試驗組M1區LI值改變與MAS改善程度正相關(r=0.759,P=0.011)，與FMA改善程度呈正相關(r=0.932,P＜0.001)。

3 討論

腦卒中后，運動相關腦區功能改變，導致患者運動功能受損；皮層會通過結構和功能重組恢復運動功能[13]。皮層在重塑時可能出現去抑制狀態，造成網狀脊髓束過度興奮，脊髓反射控制平衡被打破，從而導致痙攣[14-15]。半球間競爭模型認為[16]，大腦半球間相互抑制平衡在腦卒中后被打破，健側半球對患側半球的交互性半球間抑制增強，從而影響卒中后運動功能恢復。提高大腦患側半球興奮性或降低健側半球興奮性，理論上能恢復大腦半球間平衡狀態，是改善腦卒中后上肢痙攣和運動功能的有效方法。

目前認為，rTMS可通過刺激不同腦區，調制刺激區域及遠隔區域神經功能興奮性，從而產生治療效果[6,17]。本研究顯示，rTMS可改變運動相關腦區的神經激活模式。任務態fMRI觀察發現，治療后，兩組存在激活差異的腦區主要位于健側M1區和SMC，試驗組M1區LI明顯高于對照組。提示健側半球神經活動水平增強不利于腦卒中后上肢痙攣緩解和運動功能恢復；rTMS治療可更有效地改善腦卒中患者上肢痙攣、運動功能和日常生活活動能力，可能與其促進大腦皮質激活模式正常化有關。

腦卒中后上肢痙攣患者可出現運動相關腦區活動亢進[18]。隨著運動功能恢復，大腦皮層發生反向活化，運動相關腦區活動逐漸趨于正常模式[19-20]。Bergfeldt等[21]對腦卒中后上肢痙攣患者進行A型肉毒毒素注射，發現隨患者上肢痙攣和運動功能好轉，運動相關腦區出現明顯偏側化，M1區、SMA和SMA的LI較前明顯增高。Sun等[22]、陳自謙等[23]和Favre等[24]也發現，隨著患者上肢運動功能改善，SMC或M1區的LI增加，且其增加與運動功能改善相關。Yamada等[25]對PSS患者予低頻rTMS治療，發現隨著患者痙攣減輕和運動功能恢復，M1區LI升高，激活明顯向病灶側M1區轉移。Veverka等[18]認為，腦區激活的偏側化是PSS患者皮層功能重塑的表現。

綜上所述，低頻rTMS可誘導皮層激活的偏側化，促進大腦運動皮層功能重組，使大腦皮質激活模式趨于正常，從而改善痙攣、提高患者上肢運動功能和日常生活活動能力。

本研究樣本量較小，僅對rTMS改善PSS的機制做了初步探討。下一步將擴大樣本量，并對rTMS的遠期效應進行追蹤，進一步驗證rTMS改善PSS的康復機制。