讓人頭痛的偏頭痛

袁越

有一種病很讓人頭痛，這就是偏頭痛。約有12%的人每年至少發(fā)作一次，女性發(fā)病率是男性的3倍。發(fā)病時患者一側(cè)大腦劇烈疼痛，同時伴有惡心、嘔吐、畏光等癥狀，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。普通止疼藥只對少數(shù)癥狀較輕的患者有用，對大部分患者無效，需要另行研發(fā)專門對付偏頭痛的特效藥。

偏頭痛發(fā)作時患者會感覺太陽穴不停地跳，好似血管要爆炸，所以早期的治療藥物都是以收縮血管為目的的，比如麥角胺（Ergotamines），但這種藥服用過量會讓人神經(jīng)錯亂，所以醫(yī)學(xué)界很快就改用曲普坦（Triptans）代替麥角胺了。

曲普坦是上世紀(jì)90年代研制出來的，至今仍然是治療偏頭痛的首選。它的功能同樣是收縮血管，但它的好處是只對腦部血管有效，對其他血管無效，所以副作用較少。此藥的缺點是患者很容易產(chǎn)生耐藥性，所需劑量會越來越大，發(fā)作的頻率越來越高，痛感也會越來越強烈，最終走上一條惡性循環(huán)的不歸路。

偏頭痛之所以如此難以對付，原因是人腦太難研究了。功能性核磁共振（fMRI）雖然可以在不開顱的情況下研究大腦內(nèi)部的活動，但這套設(shè)備相當(dāng)復(fù)雜，必須在發(fā)病時立刻將病人送入核磁共振儀。幸虧一位研究者找到了一個特殊的病人，只要劇烈運動便會立即觸發(fā)偏頭痛。于是研究者每次都先讓這位病人打80分鐘籃球，然后立即掃描他的大腦，終于證實偏頭痛和血管擴(kuò)張無關(guān)，而是和一種名為“擴(kuò)展性皮層抑制”（CSD）的腦電波活性障礙有關(guān)。

這個結(jié)論和遺傳學(xué)研究的結(jié)果相吻合。人們很早就知道超過半數(shù)的偏頭痛患者有家族史，說明這種病是遺傳的。研究人員已經(jīng)找到了40多個和偏頭痛有關(guān)的基因，絕大多數(shù)都和神經(jīng)元的電生理調(diào)節(jié)有關(guān)。

雖然一切證據(jù)都指向CSD，但基于這一理論的新藥研發(fā)卻遲遲不見成效，白白浪費了很多錢。這樣的事情在新藥研發(fā)領(lǐng)域并不罕見，因為人體是一臺環(huán)環(huán)相扣的復(fù)雜機器，并不是每個環(huán)節(jié)都適合拿來作為藥物的靶點。

就在各家制藥廠心灰意冷的時候，基礎(chǔ)研究領(lǐng)域傳來了一個振奮人心的消息。早在上世紀(jì)80年代，美國加州大學(xué)圣地亞哥分校的科學(xué)家在研究甲狀腺的時候發(fā)現(xiàn)了一種包含37個氨基酸的簡單多肽，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)血液中的鈣離子水平，因此被命名為“降鈣素基因相關(guān)肽”（CGRP）。科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，編碼這段多肽的基因還會在腦組織中編碼另一種稍微有點不同的新多肽，也就是說，這是一種具備多重功能的人類基因。這個新發(fā)現(xiàn)登上了1982年出版的《自然》（Nature）雜志，但在此后很長一段時間里，這件事被人們遺忘了。

直到21世紀(jì)初期，有人意外地發(fā)現(xiàn)這個CGRP居然和大腦的血液循環(huán)有關(guān)，而且似乎總是能在偏頭痛發(fā)生的部位找到。進(jìn)一步研究表明，這段多肽不但能擴(kuò)張血管，而且它本身還是一種神經(jīng)遞質(zhì)，負(fù)責(zé)傳遞和疼痛有關(guān)的神經(jīng)信號，一切線索似乎都連起來了。于是，包括勃林格殷格翰和默沙東在內(nèi)的數(shù)家大制藥公司紛紛行動起來，試圖找到一種小分子化合物，能夠阻斷CGRP的活性，從而達(dá)到治療的目的，可惜這些嘗試又都失敗了。

最終，有人決定用抗體來對付CGRP，沒想到效果意外的好。其實這個思路違反了制藥界的常識，因為人體有個血腦屏障，一般抗體是通不過去的。但是臨床試驗表明，CGRP抗體雖然只在身體的其他部位起作用，但它同樣可以間接地影響到大腦。

2018年5月，美國FDA批準(zhǔn)了由安進(jìn)和諾華兩家公司共同開發(fā)的Aimovig，使之成為人類歷史上第一個被批準(zhǔn)的偏頭痛預(yù)防性藥物。其實臨床試驗表明服用此藥的患者每月的發(fā)病天數(shù)只比對照組少1～2天，但因為這是第一個針對CGRP靶點的新藥，其意義還是十分重大的。

這個故事很好地說明，新藥研發(fā)是一個多么復(fù)雜的過程，很多時候都是在碰運氣。為了取得成功，各家制藥廠都投入了大量的時間和金錢，這就是為什么新藥的價格總是很高的原因。