艾拉莫德聯合甲氨蝶呤對類風濕性關節炎患者血清炎癥因子及骨代謝的影響

陳 堅 丁振華 劉 堅

作者單位：浙江省麗水市人民醫院風濕免疫科（麗水 323000）

類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性全身性自身免疫性疾病，臨床主要表現為關節腫脹伴疼痛或晨僵等，如果不及時治療，兩年致殘率高達50%[1]，嚴重者可導致患者出現多系統及多器官病變，嚴重影響工作和生活，降低生活質量。甲氨蝶呤是臨床公認的治療類風濕性關節炎的基礎藥物，具有明確的療效且安全性較高，但仍存在治療后療效不佳或完全無效的結果[2]。艾拉莫德作為治療RA的一種新藥，最快4～6周即可起效，具有緩解RA癥狀、促進關節損傷恢復、糾正免疫功能異常的作用；可明顯改善類風濕關節炎患者的癥狀和體征，提高生活質量，并且與其他傳統細胞毒藥物相比安全性更好[3]。本研究采用艾拉莫德聯合甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎患者取得良好的效果，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年1月—2017年1月我院收治的類風濕性關節炎患者120例，按照隨機數字法隨機分為兩組。對照組60例，男22例，女38例；年齡 18～63 歲，平均（45.7±5.4）歲；病程 1～11年，平均（6.9±2.1）年；美國風濕病協會（American College Radiology，ACR）分級：Ⅱ級 6例，Ⅲ級 35例，Ⅳ級 9例。觀察組60例，男20例，女40例；年齡19～61歲，平均（45.9±4.8）歲；病程 1～12年，平均（7.2±2.0）年；ACR分級：Ⅱ級5例，Ⅲ級36例，Ⅳ級9例。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準 納入標準：年齡18～65歲；所有患者均符合類風濕性關節炎診斷標準[4]；ACR關節功能分級Ⅱ級～Ⅳ[5]；對本研究知情，并簽署知情同意書。排除標準：合并嚴重心、肝、腎功能不全者；妊娠及哺乳期者；長期服用糖皮質激素治療RA，且在本研究前至少1個月內未停用藥物；心內膜炎等其他自身免疫性疾病；重疊其他風濕病如系統性紅斑狼掩、干燥綜合癥、嚴重的膝骨關節炎等；正在參與其它臨床研究者；對本研究藥物存在禁忌癥者。

2 方法

2.1 治療方法 對照組：給予甲氨蝶呤片口服（規格：2.5mg/片；上海信誼藥廠有限公司；批號：20151110），每次10mg，每周1次。觀察組在對照組治療的基礎上聯用艾拉莫德（規格：25mg/片；江蘇先聲藥業有限公司，批號：H20150077A、H20150077B），1 次 25mg，1天2次，口服。兩組均治療24周。

2.2觀察指標 （1）觀察治療前后兩組臨床癥狀改善情況：晨僵時間、關節腫脹數、關節壓痛數及疼痛程度評分，其中疼痛程度評分采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評估[6]。（2）采用酶聯免疫吸附法檢測治療前后兩組患者的炎癥細胞因子水平：血清 C 反應蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平。（3）骨代謝指標：骨鈣素N 端中分子（n-mid osteocalcin，N-MID）、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽（propeptide oftype Iprocollagen，TPINP）、β-膠原降解產物（β-Crosslaps，β-CTX）及25 羥維生素 D[25（OH）D]，其中 N-MID、T-PINP 和β-CTX采用電子發光免疫法檢測，25（OH）D指標采用酶聯免疫吸附檢測（ELISA）。（4）監測治療期間心、肝、腎功能及血、尿常規以及不良反應情況。

2.3統計學方法 應用SPSS18.0統計軟件包進行數據分析。計量資料采用均數±標準差（±s） 表示，兩組間均數比較采用兩獨立樣本t檢驗，定性資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 兩組患者治療前后臨床癥狀改善情況比較 治療前兩組晨僵時間、關節腫脹數、關節壓痛數及疼痛程度評分比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組晨僵時間、關節腫脹數、關節壓痛數及疼痛程度評分均較治療前顯著下降（P＜0.05），但觀察組下降更為明顯（P＜0.05）。見表 1。

3.2 兩組患者治療前后炎癥因子比較 治療前兩組CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α 比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組 CRP、IL-4β、IL-6、TNF-α 均較治療前顯著下降（P＜0.05），但觀察組下降更明顯（P＜0.05）。見表 2。

表1 兩組類風濕性關節炎患者治療前后臨床癥狀改善情況比較（±s）

表1 兩組類風濕性關節炎患者治療前后臨床癥狀改善情況比較（±s）

注：與對照組相比，*P＜0.05；VAS：視覺模擬評分法

組別觀察組 治療前治療后例數60 60 t P對照組 治療前治療后60 60 t P晨僵時間（min）153.88±11.47 31.22±10.23*61.819＜0.05 150.86±13.51 67.31±9.32 39.430＜0.05關節腫脹數（個）19.20±2.55 10.66±2.32*19.188＜0.05 18.91±2.45 14.43±2.30 10.326＜0.05關節壓痛數（個）20.01±3.32 12.47±2.22*14.624＜0.05 20.32±2.33 16.11±2.26 10.046＜0.05 VAS評分（分）6.34±1.31 3.37±1.21*12.900＜0.05 6.36±1.29 4.87±1.23 6.475＜0.05

3.3 兩組患者治療前后骨代謝指標比較 兩組治療前 N-MID、T-PINP、β-CTX、25（OH）D 比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組 N-MID、T-PINP、β-CTX、25（OH）D 均較治療前顯著改善（P＜0.05），但觀察組改善更為明顯（P＜0.05）。見表 3。

表2 兩組類風濕性關節炎患者治療前后炎癥因子比較（pg/mL，±s）

表2 兩組類風濕性關節炎患者治療前后炎癥因子比較（pg/mL，±s）

注：與對照組相比，*P＜0.05；CRP：血清 C 反應蛋白；IL-1β：白細胞介素-1β；IL-6：白細胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子 α

組別觀察組 治療前治療后例數60 60 t P對照組 治療前治療后60 60 t P CRP（mg/L）38.48±4.07 17.24±3.63*30.163＜0.05 37.96±4.01 25.11±3.42 18.886＜0.05 IL-1β 80.44±11.75 47.76±10.62*15.983＜0.05 80.94±11.41 55.63±9.31 13.313＜0.05 IL-6 95.01±8.31 33.55±5.42*47.984＜0.05 94.12±9.33 46.15±7.26 31.431＜0.05 TNF-α 536.30±21.35 287.45±20.24*65.521＜0.05 532.44±18.25 335.46±17.20 59.124＜0.05

表3 兩組類風濕性關節炎患者治療前后骨代謝指標比較（±s）

表3 兩組類風濕性關節炎患者治療前后骨代謝指標比較（±s）

注：與對照組相比，*P＜0.05；N-MID：骨鈣素N端中分子；T-PINP：總Ⅰ型膠原氨基端延長肽；β-CTX：β-膠原降解產物；25（OH）D：25羥維生素D

組別觀察組 治療前治療后例數60 60 t P對照組 治療前治療后60 60 t P N-MID（mg/mL）12.41±2.01 19.33±2.03*18.763＜0.05 11.95±2.06 15.17±1.42 9.968＜0.05 T-PINP（ng/mL）30.41±3.25 46.16±3.12*20.080＜0.05 30.91±4.01 37.13±3.36 9.209＜0.05 β-CTX（pg/mL）0.98±0.21 0.45±0.13*16.622＜0.05 0.96±0.20 0.70±0.14 8.249＜0.05 25（OH）D（ng/mL）13.33±1.35 20.22±1.26*28.911＜0.05 12.94±1.27 16.45±1.28 15.078＜0.05

3.4 兩組患者治療期間不良反應比較 兩組治療期間血、尿常規及心、肝、腎功能均在正常范圍內。觀察組出現胃腸道反應（惡心、嘔吐、上腹部不適）8例，皮疹3例，轉氨酶增高3例，不良反應發生率為23.3%（14/60）；對照組出現胃腸道反應（惡心、嘔吐、上腹部不適）7例，皮疹2例，不良反應發生率為15.0%（9/60），兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2=1.345，P＞0.05）。

4 討 論

類風濕性關節炎是一種以關節病變為主的慢性自身免疫性疾病，以多關節受累為主要臨床表現，其中早期主要表現為手、腕、足關節等小關節腫痛和功能障礙，繼而關節間隙變窄，進展至晚期因骨質破壞可出現關節嚴重僵直、畸形，并可伴有骨骼肌的萎縮[7]。該病病程長，反復發作，30～50歲發病率高，且女性類風濕性關節炎的發生率明顯高于男性，同時該病有較高的致殘率，預后較差，嚴重影響患者的生活及工作[8]。

相關研究[7]發現，類風濕關節炎發病機制與滑膜組織多種免疫細胞紊亂存在直接或間接的聯系，伴隨血管中T、B淋巴細胞大量增殖，白介素相關因子（IL-1、IL-6、IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎細胞因子分泌增多，呈現炎癥反應癥狀，炎癥因子不但能促使破骨細胞活化及增殖，還能激化破骨細胞分泌酸性蛋白水解酶；進一步加重骨基質降解、大量活性產物聚集，加劇類風濕性關節病灶的形成。因而治療風濕性關節炎的關鍵是控制關節及其他組織的炎癥，使臨床癥狀緩解，保持關節功能和防止畸形，對受損關節進行修復使疼痛程度減輕和功能恢復。甲氨蝶呤是治療RA的首選藥物，主要通過抑制二氫葉酸還原酶及甲酰基轉移酶的活性，阻斷嘌呤核苷酸及嘧啶核苷酸的合成，從而阻止破骨細胞增殖；同時還可通過抑制細胞增殖和DNA復制，阻礙T細胞增生并誘導T細胞凋亡，抑制單核細胞活性，降低多種炎性因子（IL-6、TNF-α、IL-1β）的合成，發揮抗炎效果[9]。艾拉莫德為新型的抗風濕藥物，可通過抑制核因子-kB（NF-κB）的激活，而不阻斷 NF-κB 抑制劑α（IkBα）等機制對RA患者的骨代謝起到促成骨作用；同時還可通過特異性抑制COX-2發揮抗炎作用；此外還能抑制IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等炎癥因子及免疫球蛋白的合成[10-13]。本研究結果顯示，艾拉莫德聯合甲氨蝶呤可顯著改善RA患者的臨床癥狀，降低血清中細胞炎癥因子CRB、IL-6、IL-1β及TNF-α的含量（P＜0.05），緩解RA患者關節部位的炎癥反應，同時升高N-MID、T-P1NP和25（OH）D水平（P＜0.05），降低 β-CTX 指標水平（P＜0.05）。NMID、T-P1NP和25（OH）D為骨形成的標志物，而β-CTX是T-P1NP的降解產物，是骨吸收或轉移的指標，提示其可促進患者成骨，抑制骨破壞。

綜上所述，艾拉莫德聯合甲氨蝶呤可顯著改善類風濕性關節炎患者的臨床癥狀，改善患者關節部位的炎癥反應，改善骨代謝。