表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑相關皮疹的中醫治法及用藥規律分析

戚益銘

作者單位：浙江省立同德醫院腫瘤科（杭州 310001）

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKIs）是晚期非小細胞肺癌里程碑式的藥物，具有表皮生長因子受體（EGFR）突變的晚期非小細胞肺癌患者接受EGFR-TKIs治療后，中位總生存期得到了顯著的延長，已成為晚期非小細胞肺癌患者的一線用藥[1-2]。但是EGFR-TKIs存在諸多毒副作用，以皮疹最為常見，該不良事件的發生率高達79%～88%，常規西醫治療效果往往欠佳[3]。EGFR-TKI所致皮疹屬于藥疹的范疇，即為藥物性皮炎，中醫稱之為“中藥毒”、“藥毒疫”。中醫在皮膚病治療中有其獨特的優勢，早在《素問》中就提出了“痤瘡皆肺氣內郁所為”的思想，對皮疹的治療已有一定的認識。為進一步探尋中醫對EGFR-TKI相關皮疹的治法及用藥規律，筆者進行了文獻研究。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 采用計算機檢索與人工檢索相結合的方法，利用中文生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方醫學期刊網、維普期刊網，選擇期刊全文，采用高級檢索，以EGFR-TKI、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑、皮疹、皮膚不良反應、中藥、中醫、中西醫結合等為檢索詞，按主題檢索，時間設置為自建庫至2017年9月1日，篩選有關文獻全文數據。

1.2 文獻選擇標準

1.2.1 納入標準 （1）中醫、中西醫結合治療EGFRTKI相關皮疹的臨床試驗研究；（2）具有明確的處方及用量；（3）療效判定為有效；（4）數據資料確切、可靠。

1.2.2 排除標準 （1）綜述類文獻；（2）動物實驗研究類文獻；（3）一稿多投的文獻；（4）同一研究單位資料來源相同，經分析整合，內容重復者；（5）資料來源不明或與臨床實際情況明顯不符者；（6）只記錄自擬方名，無具體方藥的。

1.3 文獻分析方法 用全文內容選取相關數據進行分析，分析每篇文章的治法以及用藥規律。藥物名稱及性、味、歸經規范參考“十一五”國家級規劃教材《中藥學》[4]的相關內容，對藥物名稱進行規范處理，如蛇舌草轉化為白花蛇舌草、丹皮轉化為牡丹皮、生地轉化為生地黃等。

1.4 統計學方法 應用SPSS19.0軟件，數據應用Frequencie法進行處理。

2 結果

2.1 證型分布 本研究共納入18篇文獻[5-22]，各文獻均表明中醫藥對治療EGFR-TKI相關皮疹有效。其中5篇文獻對EGFR-TKI相關皮疹進行了辨證分型，且根據分型制定治則治法及施以方藥。辨證分型從虛實兩方面入手，主要可歸納為以下10個證型：風熱型、濕熱型、血熱型、胃熱型、熱盛傷陰型、血虛型、腎虛型、陰虛型、氣陰虛型、脾腎陽虛型。其中13篇未對EGFR-TKI相關皮疹進行辨證分型，均施以同一方藥。

2.2 處方分布 綜合分析18篇納入文獻，共運用17張基本處方（五味消毒飲在兩篇文獻中運用）方名如下：疏風解毒消疹方、加味枇杷清肺飲、涼血消風散、荊防四物湯、“三兩三”、沙參麥門冬湯、五味消毒飲、消風散聯合復方黃水、消疹散、養肺消疹方、益肺方、益氣通絡解毒方、益氣養陰方、銀翹散、自擬消疹湯、四物消風散、養肺消疹湯。17張處方以自擬方、經驗方為主，經方較少。

2.3 治法分布 中醫藥對EGFR-TKI相關皮疹的治法可分為祛邪及扶正兩方面，其中祛邪可概括為清熱、疏風、涼血、祛濕、化痰、化瘀、解毒、理氣八法，扶正可概括為養陰、養血、補氣三法，單用祛邪者占44.4%，單用扶正者5.6%，攻補兼施者50.0%。見表1。

表1 18篇文獻表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑相關皮疹的中醫治法分布

表2 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑相關皮疹的中醫治法高頻藥物的頻數分布

2.4 高頻藥物頻數分析 研究共納入論文18篇，涉及處方18張，共用藥192味次。出現頻次≥3次即視為高頻藥物，可見頻次最多者為生甘草，其次為金銀花、生地黃等。見表2。

2.5 高頻藥物分類分析 將用藥頻數≥3次的26種藥物按《中藥學》[4]分類標準進行分類，共獲有效數據117條，可分為解表藥、清熱藥、利水滲濕藥、補虛藥、收澀藥、止血藥共6類，其中補虛藥又細分為補氣、補血、補陰藥。可見累積頻數最高的是清熱藥，共54頻次，其次為補氣藥、解表藥。見表3。

表3 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑相關皮疹的中醫治法高頻藥物分類頻數表

2.6 高頻藥物性味分析 對高頻藥物進行藥性和藥味頻數分析，將“微溫”歸為“溫”，將“微寒”歸為“寒”，共獲藥性有效數據117條，其中藥性頻數最多為寒性藥物，累積78頻次。共獲藥味有效數據185條，其中藥味頻數最多為甘味藥，累積82頻次，藥味主要以甘、苦、辛為主。見表4。

表4 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑相關皮疹的中醫治法高頻藥物性味頻數表

2.7 高頻藥物歸經分析 對高頻藥物進行藥物歸經分析，共獲歸經有效數據318條，其中歸經頻數最多為歸心經的藥物，累積63頻次，其次為歸肝經、胃經、肺經的藥物。見表5。

3 討 論

《醫方類聚》云：“頭面者，諸陽之會，血氣既衰，則風邪易傷，故頭痛則生惡瘡，或生禿瘡，面上則有野黯、瘡痣、粉刺、酒渣之屬。”可見邪之所湊，其氣必虛，EGFR-TKI致皮疹多因患者素體稟賦不足，風邪、熱邪、濕邪等邪氣內侵，復因感受其藥物特殊之毒所致。梁翠微等[23]將該病分為風熱型、濕熱型、血熱型、陰虛型四種，其中治療多從疏風清熱、清利濕熱入手。林麗珠以肺腎陰虛論皮疹本質，將皮疹患者分為風熱型、胃熱型、血熱型、陰虛型，認為此類皮疹以陰虛血燥為本，毒邪外聚為標，以衛氣營血理論論其嚴重程度，治療多從補益肺腎、祛風清熱、涼血潤燥入手[8]。但現有文獻大多報道醫者個人經驗，對于EGFR-TKI相關皮疹的中醫分型、治法及用藥少有系統性的研究。

表5 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑相關皮疹的中醫治法高頻藥物的歸經分布

本研究通過對納入的18篇文獻進行整理研究，結果顯示，EGFR-TKI相關皮疹的證型可分為風熱型、濕熱型、血熱型、胃熱型、熱盛傷陰型、血虛型、腎虛型、陰虛型、氣陰虛型、脾腎陽虛型10型，并以風熱型、濕熱型、血熱型為多見。相應的治療方式有清熱、疏風、涼血、祛濕、化痰、解毒、補氣、養血、養陰。結合用藥分類，可見用藥頻數最高的是清熱藥，其次為補虛藥、解表藥、利水滲濕藥等。可見現代醫家辨證多基于“熱”、“虛”、“風”、“毒”、“濕”五大病機，治療多以清熱疏風為主，隨證輔以補益氣陰、涼血解毒、利水滲濕之法。風熱證宜加用祛風之藥，如蟬蛻、荊芥、防風等；濕熱證宜加用利濕之藥，如白茅根、茯苓、蒼術等；血熱證宜加用涼血之藥，如生地黃、紫草、赤芍、丹皮等；久病重病者，多見氣陰兩傷，多加用麥冬、黃芪、天冬等補益氣陰之品。

研究結果所示，117種藥物出現頻次最多者為生甘草、金銀花。生甘草味甘性微寒，能補脾益氣，清熱解毒，調和藥性，藥理研究[24-25]表明，甘草提取物及其黃酮類化合物、甘草酸等對變態反應性皮膚病、皮膚腫瘤、病毒性皮膚病、色素沉著等皮膚病均有藥理活性，且甘草次酸、甘草黃酮、甘草甜素均有抗腫瘤作用。金銀花甘寒，能清熱解毒，疏散風熱，《本草綱目》記載：“治一切風濕氣，及諸腫毒、癰疽疥癬、楊梅諸惡瘡。散熱解毒。”兩藥均為甘寒之品，能清能補，符合本病“熱”、“虛”的本質。結合處方用藥，可見諸醫家多用自擬方、經驗方治療本病，涉及古方如荊防四物湯、沙參麥門冬湯、五味消毒飲、消風散、銀翹散等。究其方藥本質，仍不離清熱解毒涼血、祛風透疹止癢、益氣養陰、利水滲濕之治法。

《脾胃論·君臣佐使法》云：“凡藥之所用，皆以氣味為主；一物之內，氣味兼有；一藥之中，理性具焉；主對治療，由是而出。”可知藥物性味的重要性。本研究將“微溫”歸為“溫”，將“微寒”歸為“寒”，結果并無“涼”、“熱”性藥物。由表4可知，藥性頻數最多的是寒性藥物，藥味頻數最多的為甘味，其次為苦、辛味。甘者，“能補、能和、能緩”；苦者，“能泄、能燥、能堅”；辛者，“能散、能行”。現代中醫多用“甘”味如生地黃、黃芪、麥冬、當歸之類益氣、養陰、補血；喜用“苦”味如白鮮皮、蒲公英、赤芍、白術之類清熱、燥濕、涼血；多用“辛”味如荊芥、防風、當歸之類疏風、活血。由表5可知，高頻藥物多入心肝經，因EGFR-TKI所致皮疹，早期來勢急，發病較快，多數患者常伴高熱、煩躁，毒熱盛者，可燔灼營血，出現神昏譫語，皮損潮紅或深紫。而后期因為熱毒氣盛，耗傷氣陰，治療上應當顧護胃陰。

綜上所述，現代醫家診治GFR-TKI相關皮疹的中醫治療尚未形成統一的規范，治則治法尚屬摸索階段，臨證多以“熱”、“虛”、“風”、“毒”、“濕”為辨證要點，以“清熱”、“疏風”、“補虛”為治療要點。在今后的實踐中，有必要展開大樣本的臨床試驗，以期對中藥治療有更具體的指導意義。