θ短陣快速脈沖模式重復經顱磁刺激對老年慢性精神分裂癥患者執行功能的影響

甄莉麗 鄒曉君 彭光海 鄒 凱

(南京醫科大學附屬無錫精神衛生中心，江蘇 無錫 214151)

慢性精神分裂癥一般指病程超過5年，并持續存在精神分裂癥癥狀者〔1〕，且老年患者日漸增加，其執行功能受到嚴重損害，而目前臨床上對執行功能障礙缺乏有效的治療手段，影響患者的精神康復及社會功能改善〔2,3〕。采用重復經顱磁刺激(rTMS)能否改善老年慢性精神分裂癥患者的執行功能及其治療的模式、部位、參數為近期研究的關注熱點，特別對θ短陣快速脈沖(TBS)模式rTMS相關研究較為鮮見。本研究探討TBS模式rTMS對老年慢性精神分裂癥患者執行功能的影響。

1 對象與方法

1.1對象 2013年12月至2015年12月在無錫精神衛生中心住院經2名主治醫師以上高年資醫師確診的老年慢性精神分裂癥患者80例，隨機分為TBS組和假刺激組各40例。本研究經我院倫理委員會審核批準。入組標準：①符合美國《精神障礙診斷與統計手冊》第4版(DSM-4)的精神分裂癥診斷標準；②病程>5年，發病次數>2次，目前精神癥狀穩定，陽性與陰性癥狀量表(PANSS)的陽性癥狀、陰性癥狀及一般精神病理分量表中各單項分均<5分，且分量表中評分為4分的單項不超過2項，近1個月服用抗精神病藥物的藥物劑量、種類無變化〔4〕；③患者及(或)家屬知情同意。排除標準：①有顱腦外傷或癲癇發作史者；②腦電圖存在中度以上異常者；③有心臟起搏器植入或耳蝸植入物者；④入組前1個月內接受過電休克治療者；⑤共患其他符合DSM-4軸Ⅰ診斷的重性精神障礙者；⑥正在使用精神活性物質或既往存在精神活性物質濫用史者；⑦有嚴重自傷、自殺危險或病史者。脫落標準：①撤銷知情同意；②不能耐受rTMS治療或治療過程中出現嚴重不良反應者；③明顯違反研究方案。TBS組應用利培酮13例、奧氮平10例、阿立哌唑5例、喹硫平8例和氯丙嗪4例；假刺激組應用利培酮11例、奧氮平12例、阿立哌唑4例、喹硫平9例和齊拉西酮4例。TBS組脫落2例，假刺激組脫落1例，均為治療1 w內脫落。TBS組與假刺激組年齡〔(61.4±11.2)vs(65.4±13.5)歲〕、性別(男/女 17/21 vs 18/21例)、病程〔(92±24)vs(88±29)個月〕、藥物劑量〔參照Andreasen等〔5〕抗精神病藥物換算方法換算為氟哌啶醇(10.2±2.7)vs(9.5±2.5)mg/d〕差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2研究方法 采用雙盲隨機對照研究設計。TBS組采用Magpro R100型號rTMS治療儀(丹麥Tonica Elektronik A/S 公司生產)進行rTMS治療，應用型號MCF-B65的“8”字形線圈作為刺激磁頭，1次/d，約19 min。刺激強度為80%運動閾值，以左側前額葉背外側皮質(DLPFC)為治療部位，基本刺激頻率為5 Hz，每200 ms給1個短陣刺激，在每個短陣中埋藏3個50 Hz的單個脈沖，每10個短陣刺激間隔8 s，共400個短陣刺激。每日刺激脈沖總數為1 200。共治療4 w，rTMS治療5次/w，共20次。假刺激組：假刺激方法為反轉“8”字形線圈，與頭皮呈180°，其他治療參數與TBS組一致。受試者均在rTMS治療期間延用之前的抗精神病藥物治療，藥物劑量及種類保持不變。

1.3評估方法〔6〕數字廣度測驗：計算機按照1個/s速度播放的一串數字(限于個位數)，要求受試者復述計算機播放的順序相同或相反的數字序列，回答正確得分，包括數字廣度總分、正序分、逆序分?？臻g廣度測驗：在計算機屏幕呈現10個藍色方塊，并按照既定順序依次標亮其中幾個方塊，要求受試者根據指示按照相同或相反的順序點擊屏幕上的方塊，回答正確得分，包括空間廣度總分、正序分、逆序分。測得總分及各項目分越高，表示工作記憶能力越好。WCST測驗：測驗項目評分包括13項(完成測查總應答數、完成分類數、正確應答數、錯誤應答數、選擇錯誤率、完成第一個分類所需應答數、持續性應答數、持續性錯誤數、持續性錯誤的百分數、非持續性錯誤、非持續性錯誤率、不能維持完整分類數、概念化水平百分數)，均在計算機上完成，按照不同顏色、形狀及圖形數量繪制卡片共128張。首先在受試者面前呈現代表4個不同類別的不同顏色、數量及形狀的卡片，將這些卡片分類到中間的4個圖片下方，不告訴分類規則，讓受試者自己找出規則，并按照顏色、形狀和數量依次進行分類排序，每次分類后告訴其分類是否正確。在連續完成10個正確分類后，卡片分類規則轉換。當受試者完成6次正確分類數或所有卡片用完，則判定該測驗結束。

1.4統計學方法 采用SPSS13.0軟件行t、χ2檢驗。

2 結 果

2.1數字廣度、空間廣度測驗 TBS組治療前后數字廣度正序分及空間廣度總分、正序分差異均有統計學意義(均P<0.01)；假刺激組治療前后數字廣度、空間廣度各項評分差異均無統計學意義(均P>0.05)。兩組治療后數字廣度正序分及空間廣度總分、正序分差異均有統計學意義(P<0.01或0.05)。見表1。

2.2WCST測驗 TBS組治療前后WSCT測定的選擇錯誤率、持續性錯誤數、持續性錯誤的百分數及概念化水平百分數差異均有統計學意義(均P<0.01)；假刺激組治療前后WSCT測定各項評分差異均無統計學意義(均P>0.05)。兩組治療后選擇錯誤率、持續性錯誤數、持續性錯誤的百分數及概念化水平百分數差異均有統計學意義(P<0.01或0.05)。見表2。

表1 兩組數字廣度、空間廣度得分比較(分，

與假刺激組比較：1)P<0.05；2)P<0.01；下表同

表2 兩組WSCT得分比較(分，

3 討 論

TBS模式rTMS刺激是一種新型rTMS模式，其基本刺激頻率屬于θ頻段的5 Hz，而被包埋的單個脈沖則以50 Hz的頻率呈現。傳統rTMS模式對突觸的可塑性較弱且作用持續時間短，其中20 Hz刺激頻率的rTMS模式雖可能改善認知功能〔7〕，但也存在刺激頻率越高，其誘發癲癇的不良反應可能性越大的危險性。TBS模式主要優勢在于其較低的刺激強度和較短的單次治療時間，誘導出人腦皮質更長時間的興奮性改變來達到治療效果。TBS模式rTMS刺激在健康志愿者及精神分裂癥患者的應用研究中也未發現嚴重的不良反應，具有較好的安全性〔8～10〕。

本研究結果表明，老年精神分裂癥患者的執行功能經過rTMS治療后出現部分改善，受試者的逆序分改善需要視覺認知和注意力等成分的更多參與，而老年慢性精神分裂癥患者往往視覺認知和注意力均存在一定損害〔11〕，逆序分改善不明顯可能與精神分裂癥患者的心理資源不足有關。相關研究表明〔12〕，前額葉皮質具有控制情緒、調節認知和自主神經系統等重要作用，精神分裂癥患者存在前額葉皮質體積的減少、神經元減少、分布失調及DLPFC血流量減少，提示對左側DLPFC進行rTMS刺激，可能為改善認知功能的理想部位。電生理效應是目前rTMS改善執行功能較公認的主要作用機制，其對突觸可塑性調節方式可能與長時程抑制或長時程易化效應類似。也有研究〔13〕認為rTMS通過分子受體如N-甲基-D-天冬氨酸的活化可以促進突觸后膜Ca2+內流，促使突觸后膜可塑性出現持久性改變。Addolorato等〔13〕研究認為，rTMS對生物大腦的多種生化遞質、酶的代謝及遞質受體結合力等均具有調節作用，尤其多巴胺及其受體、γ-氨基丁酸的調節可能與rTMS改善執行功能有關。此外，TMS刺激可以使大鼠海馬部位腦源神經營養因子(BDNF)的mRNA和蛋白表達及苔狀纖維數量增加，亦可能與改善執行功能有關〔14〕。總之，TBS模式rTMS能夠改善老年慢性精神分裂癥患者的執行功能。