Spexin與脂代謝相關性的研究進展

葛彪，夏玥，王東

(江蘇大學附屬醫院內分泌代謝科，江蘇 鎮江 212001)

2020年中國居民營養與慢性病狀況報告顯示，城鄉各年齡組居民超重肥胖率繼續上升，超過一半的成年居民超重肥胖，6～17歲、6歲以下兒童青少年超重肥胖率分別達到19.0%和10.4%[1]。能量攝入和能量需求之間的平衡失調會導致新陳代謝的改變，多余的能量以脂肪的形式儲存，在食物缺乏時可以利用，但脂肪的過度堆積則導致肥胖[2]。研究顯示肥胖與代謝綜合征、糖尿病、心腦血管等多種疾病相關[2]。此外，肥胖導致生育能力降低，增加流產以及下一代罹患疾病的風險[3]。因此，肥胖日益成為嚴峻的世界性健康問題。

研究發現，遺傳機制、炎癥反應及不良生活方式是肥胖發生和發展的重要因素[4-6]。脂肪組織在儲存能量及參與能量轉換的同時，也具有一定的內分泌功能[7]，如能夠釋放大量的脂肪因子，這些脂肪因子在糖脂代謝和能量穩態的調節中發揮重要的生理病理作用，經典的脂肪因子有脂聯素、瘦素、網膜素及趨化素等[8-11]。Spexin是一種高度保守的脂肪因子，在控制食欲、調節胃腸道功能和能量穩態等方面發揮著重要作用，在脂代謝及體重調節中具有潛在應用[12]。研究Spexin與脂代謝的相關性，可能為肥胖及肥胖相關疾病的防治提供新的思路。

1 Spexin概述

Spexin在人類基因序號標記為c12orf39，定位于第12號染色體上[12]， 由Mirabeau等[13]通過生物信息學方法首次在人類蛋白質組中發現，是一種在肝臟和脂肪細胞等多種細胞中均可表達的由14個氨基酸組成的多肽[10]。Spexin基因在不同種類生物體(如人類、魚類、鼠類等)的多種組織中廣泛表達，在白色脂肪組織、胰腺及腎上腺等高度表達[14-16]。Walewski等[17]于2014年通過全基因組微陣列分析，鑒定出約有3 500個基因在肥胖和非肥胖人群脂肪細胞中顯著差異表達，發現Spexin是肥胖人群白色脂肪組織下調最多的基因之一，其在肥胖人群中的大網膜和皮下脂肪層中的表達水平比健康人低15倍。Spexin跨物種高度保守，具有多種重要的生物學功能[14]。

2 Spexin與脂代謝

基礎研究顯示[15,17-18], Spexin對脂肪細胞和3T3-L1前脂肪細胞的增殖無明顯影響，但是它能夠通過下調細胞中過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferators activate receptor γ，PPARγ)，增強子結合蛋白α(enhancer binding protein α，EBPα)，增強子結合蛋白β(enhancer binding protein β，EBPβ)等成脂基因的表達，促進脂肪分解及抑制脂肪生成，在脂代謝和葡萄糖的攝取中發揮作用。此外，Spexin作為甘丙肽(galanin)受體兩種異構體的激動劑，能夠激活甘丙肽受體2 (galanin receptor 2，GALR2)和受體3 (galanin receptor 3，GALR3)，通過GALR2和GALR3介導脂肪代謝[19]。

脂肪的形成是長鏈脂肪酸過多地保留、儲存的結果，長鏈脂肪酸進入脂肪細胞是機體肥胖的一個重要控制點。有研究顯示[20]，Spexin可直接抑制長鏈脂肪酸的攝取，同時可改善血清天門冬氨酸轉氨酶和丙氨酸轉氨酶的活性，從而顯著降低肝臟脂質水平，導致飲食誘導的肥胖(diet induced obese，DIO)小鼠攝食減少及體重減輕。Lv等[21]發現，腹腔注射Spexin可抑制正常飲食小鼠在黑暗期和禁食期的攝食量。Ma等[22]發現，金魚在攝入食物后，其肝細胞和腦細胞中Spexin基因表達增強。Zheng等[23]發現，在斑馬魚中敲除Spexin基因后，其食欲增加，膽固醇和三酰甘油水平升高。這些在魚類和嚙齒動物中的研究表明，Spexin的表達與食物攝入相關，Spexin可能作為調節攝食行為的飽腹感因子，在調節飽腹感以及脂肪代謝中發揮作用。最近一項研究發現[24]，Spexin可通過改善DIO小鼠脂肪組織炎癥反應和巨噬細胞募集，從而調節其脂代謝及減輕體重。在大鼠的血清中Spexin也發揮著同樣的作用，同時Spexin可參與調節大鼠離體脂肪細胞瘦素的合成及分泌[25]。Koodziejski等[26]發現，肉雞在禁食4 h和8 h后，其血清Spexin水平顯著升高，葡萄糖和三酰甘油濃度顯著降低，Spexin和其受體GALR2 mRNA在肝臟和內臟脂肪等組織中表達明顯上調，而GALR3 mRNA的表達在禁食前后沒有任何差異，表明Spexin可能作為脂質代謝的一個有效的調節劑，在脂肪、肝臟和肌肉等組織中廣泛表達，且其表達水平受禁食時間的調控。

Spexin在臨床中發揮的作用目前尚不明確。Lv等[21]認為Spexin可能由GALR3介導厭食作用，并通過影響下丘腦的p-CaMK2和c-Fos的表達明顯抑制神經肽Y(neuropeptide Y,NPY)，而NPY作為一種產食神經肽，是下丘腦中最強烈的產食信號之一[27]。瘦素作為一種經典的脂肪細胞因子，通過黑素皮質素受體(melanocortin receptors，MCRs)在下丘腦的食欲調節和脂肪代謝中發揮作用[28]，研究發現血清瘦素水平與肥胖的發生呈正相關[17]。在一項臨床研究中發現，人體血清Spexin水平與瘦素水平負相關(r=-0.797，P<0.01)[12]。在另一項研究中也發現，血清Spexin水平與瘦素水平呈顯著負相關(r=-0.781，P<0.001)[29]。在青少年中Spexin與瘦素負相關的關系也有相關報道，肥胖兒童血清Spexin水平均低于健康對照組[30-32]。有趣的是，嚴重肥胖青少年人群在接受減重手術6個月后，其血清Spexin水平顯著降低，并可持續至少12個月[33]。而肥胖患者經過3個月體育運動, 其血清Spexin水平較運動前升高[34]。在對健康中年婦女和肥胖患者的橫斷面研究中發現，肥胖患者血清Spexin濃度降低，同時Spexin與瘦素、胃饑餓素及胰高血糖素負相關[35-36]。總之，Spexin與瘦素存在負相關，兩者在脂代謝的調節中起拮抗作用，可能共同參與脂代謝的調節通路，但其內在存在何種關聯及具體機制尚未明確，有待于進一步研究。

3 Spexin對肥胖的治療作用

抗肥胖治療方法包括三個層級，即生活方式干預、藥物治療和手術治療，但當前中國尚缺乏公認的生活方式干預方案以廣泛用于肥胖管理。生活方式干預在起始3～6個月內未達到至少5%的體重下降，肥胖、超重合并并發癥的個體可以使用藥物治療，而目前公認有效的藥物有限，中國減重藥物種類單一，僅有“奧利司他”獲批用于肥胖治療，且具有一定的不良反應。腹腔鏡胃旁路術和胃袖狀切除術是應用較多的兩種減重手術方式，治療效果穩定，但僅針對于重度肥胖患者，適用范圍有限[37-40]。基于Spexin的GALR2和GALR3受體激動劑具有介導脂肪代謝的作用，其在治療干預肥胖的臨床實踐中可能存在潛在的用途，例如鼻內給藥該激動劑可減少體重和食物攝入量，且呈劑量依賴性；在小鼠的側腦室中注射一種特殊的基于Spexin的GALR2受體激動劑，可減少小鼠的攝食行為[25,36]。Spexin可能是一種食欲調節因子，通過抑制食欲及長鏈脂肪酸攝入，參與調節脂代謝并影響能量消耗，具有應用于治療食欲或體重異常的前景，但仍需要更多的臨床數據來證實目前的研究結果。

4 展望

Spexin在減少攝食行為、抑制脂肪酸攝入、增加脂肪酸磷酸化、促進脂肪分解等方面發揮著一定的作用。因此，Spexin對調節脂代謝及改善肥胖可能起較多的正向作用。然而，Spexin在能量代謝中的研究尚在起步，迄今為止關于Spexin作用的研究大多集中在其對脂肪代謝和病理條件的影響，挖掘其病理生理機制及代謝通路，有可能成為治療肥胖癥新的治療靶點。