FOLFOX 6方案初治晚期胃癌引起中性粒細胞減少與近期療效及無進展生存期的關系研究

宋亮，王愛民，林志軍

解放軍第一七五醫院（廈門大學附屬東南醫院）1門診部，2腫瘤內科，福建 漳州363000

胃癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，其發病率居所有腫瘤第2位，病死率居第3位[1]。三分之二的患者初診時已被診斷為局部晚期胃癌或轉移性胃癌，近期療效及遠期預后均較差[2]，大部分晚期患者已失去最佳手術機會。隨著近年腫瘤分子學研究的不斷深入，靶向治療及免疫治療走上“舞臺”，但臨床實用性相對較差，化療仍是局部晚期胃癌或轉移性胃癌最主要的治療方式[3]。近年，化療藥物發展迅速，許多新藥也開始在晚期胃癌患者中投入使用，包括拓撲異構酶Ⅰ抑制劑、氟尿嘧啶、紫杉醇、三代鉑類等。有研究表明，上述藥物聯合化療可有效改善患者的近、遠期療效和生活質量，但方案不同，差別甚大[4-5]。本研究選取160例晚期胃癌患者作為研究對象，擬探討奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶（FOLFOX6）方案初治晚期胃癌引起中性粒細胞減少與臨床近期療效及無進展生存期（progression free survival，PFS）的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2015年1月于解放軍第一七五醫院診治的160例晚期胃癌患者的臨床資料進行回顧性分析。納入標準：①臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查及病理結果均提示胃癌，且之前未接受任何治療；②TNM分期[6]為Ⅲb～Ⅳ期；③Karnofsky評分≥60分，預計生存期≥3個月；④所有患者均順利完成化療；⑤所有患者臨床資料齊全（包括隨訪資料，隨訪截止日期為2017年1月1日）。排除標準：①其他轉移性胃癌；②具有精神病史或家族史。參照不良反應判定標準NCL-CTCAE 4.0版[7]，將所有患者根據中性粒細胞減少情況分為 4組：G0組、G1～2組、G3組及 G4組，分別為22、73、42及23例。4組患者性別、年齡、Karnofsky評分、TNM分期、是否遠處轉移、轉移部位個數及分化程度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 4組患者的基本臨床特征

1.2 化療方法

FOLFOX6方案：奧沙利鉑100 mg/m2溶于250 ml 5%葡萄糖溶液中，第1天2 h內完成靜脈滴注；亞葉酸鈣400 mg/m2溶于250 ml 0.9%氯化鈉溶液中，第1天2 h內完成靜脈滴注；氟尿嘧啶600 mg/m2，第1天開始，靜脈滴注48 h，每2周重復1次（期間進行1次全面復查，包括常規腹部、肺部、盆腔CT等，及時了解疾病的進展情況），每4周為1個周期，共2個周期。

1.3 觀察指標

統計比較不同組別臨床療效及PFS，并分析其間關系，PFS定義為從化療開始至疾病進展或隨訪結束的時間。

1.4 評價標準

中性粒細胞減少分級標準，參考不良反應判定標準NCL-CTCAE 4.0版[7]將中性粒細胞減少分為4級：G0級，中性粒細胞正常，中性粒細胞計數＞2.0×109/L；G1級，中性粒細胞輕度抑制，1.5×109/L＜中性粒細胞計數≤2.0×109/L；G2級，中性粒細胞輕度抑制，1.0×109/L＜中性粒細胞計數≤1.5×109/L；G3級，中性粒細胞中度抑制，0.5×109/L＜中性粒細胞計數≤1.0×109/L；G4級，中性粒細胞重度抑制，中性粒細胞計數≤0.5×109/L。

臨床療效參考實體瘤療效評價標準（RECIST）[8]，該標準主要依據病灶的最大直徑分為：完全緩解（CR），靶腫瘤基本消失；部分緩解（PR），靶腫瘤最大直徑總和縮小≥30%；疾病進展（PD），腫瘤最大直徑總和增加≥20%和（或）有新病灶出現；疾病穩定（SD），靶腫瘤無變化或雖增加但未達到PD；總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.00統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組比較采用t檢驗，多組比較采用方差分析；計數資料以率或構成比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；生存曲線繪制采用Kaplan-Meier法，生存率比較采用Log-rank檢驗；PFS影響因素采用單因素分析和多因素Cox回歸分析（將單因素分析中P＜0.1者納入多因素分析）；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同中性粒細胞減少程度患者臨床療效的比較

4組患者臨床有效率比較，差異有統計學意義（χ2=18.872，P＜0.05），其中各組有效率分別為：G1～2組 76.71%（56/73），G3組 54.76%（23/42），G4組43.48%（10/23），G0組31.82%（7/22），G1～2組＞G3組＞G4組＞G0組。（表 2）

表2 不同中性粒細胞減少程度患者的臨床療效

2.2 不同中性粒細胞減少程度患者PFS的比較

4組患者PFS比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其中 G1～2組＞G3組＞G4組＞G0組。（圖 1）

2.3 影響晚期胃癌患者PFS的單因素分析

經單因素分析得知，晚期胃癌患者PFS與TNM分期、是否遠處轉移、轉移部位個數、分化程度及中性粒細胞減少分級有關（P＜0.05），與性別、年齡無關（P＞0.05）。（表3）

圖1 不同中性粒細胞減少程度患者的PFS曲線

表3 影響晚期胃癌患者PFS的單因素分析

2.4 影響晚期胃癌患者PFS的多因素分析

將單因素分析中TNM分期、是否遠處轉移、轉移部位個數、分化程度及中性粒細胞減少分級納入多因素Cox回歸分析，經分析得知，是否遠處轉移、轉移部位個數及中性粒細胞減少分級為晚期胃癌患者PFS的獨立影響因素（P＜0.05），遠處轉移患者死亡風險是無遠處轉移患者的1.653倍，轉移部位每增加1個單位患者的死亡風險增加1.235倍，中性粒細胞減少每增加1個等級患者死亡風險增加1.547倍。（表4）

表4 影響晚期胃癌患者PFS的多因素分析

3 討論

晚期胃癌的臨床目標為提高患者生活質量，有效延長患者壽命，而非治愈腫瘤。多項臨床研究顯示，化療可有效延長晚期胃癌患者的PFS和總生存時間（overall survival，OS），是其首選治療方案[9]。目前，晚期胃癌的常用化療方案包括FOLFOX4/FOLFOX6、表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶（ECF）、多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶（DCF）及伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣（FOLFIRI）等，近遠期療效均較佳，但無統一標準方案，具體根據患者和臨床工作者情況而定[10-11]。Baek等[12]選取42例轉移或復發的胃癌患者作為研究對象，發現低劑量改良版FOLFOX4作為首選治療方案不僅可大大延長患者的OS和PFS，且其不良反應相對更溫和。

本研究選擇FOLFOX6方案作為晚期胃癌的化療方案，所有患者均順利完成化療，近期療效及預后佳?；熓欠裼行е饕Q于以下兩方面：①腫瘤細胞對化療藥物敏感；②作用于腫瘤細胞上的藥物濃度。第一方面一直是腫瘤界研究的熱點，無法簡單描述；關于第二方面，近年研究逐漸增多，化療療效與不良反應是密切相關的，只有在化療療效遠遠大于不良反應的情況下才有意義，因此尋求一個監測化療不良反應的指標至關重要[13-14]。中性粒細胞減少是最常見的不良反應，近年，越來越多學者研究發現化療相關中性粒細胞減少在化療療效判斷及預后評估上具有一定意義[15-16]。本研究根據中性粒細胞減少情況將所有患者分為4組，探討其與療效及預后的關系。

在本研究中，4組患者臨床有效率比較，差異有統計學意義（χ2=18.872，P＜0.05），其中各組有效率分別為：G1～2組76.71%（56/73），G3組54.76%（23/42），G4組 43.48%（10/23），G0組 31.82%（7/22），G1～2組＞G3組＞G4組＞G0組。4組患者PFS比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其中G1～2組＞G3組＞G4組＞G0組。提示中性粒細胞減少與晚期胃癌的化療療效及預后有關，但并非中性粒細胞抑制越輕或越重，其療效及預后越好，而是在G1～2狀態下效果最佳。這是因為中性粒細胞增加可促進腫瘤細胞的增殖和轉移，從此方面認為中性粒細胞抑制程度越高越好；但抑制程度高，患者免疫力就越低，依從性越差，且越容易并發嚴重感染，臨床療效和預后變差。這與王艷榮等[17]研究結果基本一致。

多因素分析結果得知，是否遠處轉移、轉移部位個數及中性粒細胞減少分級為晚期胃癌患者PFS的獨立影響因素。提示除腫瘤本身狀態（是否遠處轉移、轉移部位個數）外，中性粒細胞減少分級是影響晚期胃癌患者PFS的獨立因子，因此可考慮在化療過程中動態監測中性粒細胞，適時調整方案，幫助早期判斷療效及預后。這與Chen等[18]研究結果基本一致。

綜上所述，FOLFOX6方案初治晚期胃癌具有良好的臨床療效和預后，與中性粒細胞減少情況密切相關；動態監測中性粒細胞有利于早期判斷療效及預后，并適時調整方案。