依諾肝素鈉在惡性腫瘤化療中對深靜脈血栓的預防價值及安全性

吳海波 李建成 侯立棟 遲滿麗 吳艷慧 劉洋

深靜脈血栓包括肺栓塞(PE)和下肢深靜脈血栓形成［1,2］,惡性腫瘤患者深靜脈血栓風險顯著高于非腫瘤患者, 是突發死亡的重要原因之一［3］。惡性腫瘤患者在化療期間, 血栓風險進一步升高［4］。惡性腫瘤化療期間給予抗凝劑預防深靜脈血栓形成目前臨床還沒有普遍深入認識。本研究回顧性分析了本院腫瘤內科近年化療期間采用依諾肝素鈉預防深靜脈血栓的病例, 并與未進行預防血栓治療的患者對比, 評價采用依諾肝素鈉預防深靜脈血栓的意義, 并觀察其安全性及化療期間應用預防血栓藥物的必要性?，F報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2013年5月~2017年1月在蘇家屯區中心醫院腫瘤內科確診為惡性腫瘤住院化療患者1362例,男716例, 女646例；平均年齡(57.3±28.5)歲；肺癌患者282例, 乳腺癌293例, 胃癌176例, 卵巢癌124例, 食管癌53例, 結直腸癌399例, 其他腫瘤(胰腺癌、宮頸癌等)35例。所有納入研究患者均在每次化療前查血常規、凝血系列、D-dimer等指標。所有患者均全程完成化療方案, 排除化療前血小板減低、凝血異常、脾功能亢進、肝硬化、代謝性疾病、合并出血疾病及血液病的患者。將患者隨機分為觀察組(736例)和對照組(626例)。

1. 2 方法 觀察組化療同時給予依諾肝素鈉(克賽, sanofi winthrop industrie)4000 Axa IU(0.4 ml)皮下注射0.4 ml/次,1次/d, 療程為7 d；對照組僅給予化療治療。

1. 3 觀察指標 比較兩組患者PLT、FIB、D-dimer、TEG參數。查閱病志及電話隨訪形式觀察兩組患者深靜脈血栓發生情況及不良反應發生情況, 不良反應包括出血(鼻出血、口腔黏膜出血、注射部位出血或瘀斑)、頭痛、過敏反應、肝腎功能異常、血液淋巴系統異常等。

1. 4 統計學方法 采用SPSS19.0統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差(±s)表示, 采用t檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組患者凝血參數比較 觀察組PLT(239.4±72.1)×109/L、FIB(6.4±3.7)g/L、D-dimer (276.7±106.2)μg/L均低于對照組的(487.6±115.3)×109/L、(9.3±4.5)g/L、(524.9±271.8)μg/L,差異有統計學意義(P＜0.05)。

2. 2 兩組患者TEG參數比較 觀察組MA(59.2±23.6)mm低于對照組的(71.8±19.2)mm, 差異有統計學意義(P＜0.05)；兩組患者R、α角、K、EPL、Ly30比較, 差異無統計學意義 (P＞0.05)。見表 1。

表1 兩組患者TEG參數比較( ±s)

表1 兩組患者TEG參數比較( ±s)

注：與對照組比較, aP＜0.05

組別 例數 R(min) α角(°) K(min) MA(mm) Ly30(%) EPL(%)觀察組 736 3.5±1.8 65.7±21.4 2.1±1.2 59.2±23.6a 7.2±4.8 14.9±7.2對照組 626 3.6±1.2 67.2±19.5 2.2±1.8 71.8±19.2 7.5±4.1 15.6±6.1 t 1.184 1.343 1.222 13.325 1.228 1.917 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05

2. 3 兩組患者深靜脈血栓發生情況比較 觀察組肺栓塞發生率1.22%(9/736)低于對照組的3.04%(19/626), 下肢深靜脈血栓形成發生率2.17%(16/736)低于對照組的4.95%(31/626),差異有統計學意義(P＜0.05)。

2. 4 兩組患者不良反應發生情況比較 觀察組化療期間鼻出血發生率2.17%(16/736)、口腔黏膜出血發生率1.09%(8/736)、注射部位出血或瘀斑發生率4.21%(31/736)略高于對照組的1.44%(9/626)、0.96%(6/626)、3.35%(21/626), 但差異無統計學意義(P＞0.05)；觀察組過敏反應發生率2.85%(21/736)、肝腎功能異常發生率10.05%(74/736)、頭痛發生率2.58%(19/736)及血液淋巴系統異常發生率1.22%(9/736)與對照組的2.56%(16/626)、9.42%(59/626 )、2.40%(15/626)、1.12%(7/626)比較, 差異無統計學意義(P＞0.05)。

3 討論

惡性腫瘤患者血液處于高凝狀態, 化驗室檢查表現為血FIB、PLT及D-dimer升高［5,6］, D-dimer是纖維蛋白單體在活化因子Ⅻ交聯, 在纖溶酶水解后產生的特異性降解產物［7］。本研究顯示, 給予依諾肝素鈉的患者PLT、FIB及D-dimer均降至正常范圍或接近正常范圍。祝賀等［8］研究顯示, 依諾肝素鈉會使抗凝血因子Ⅹa對Ⅱa的活力比值＞4, 產生較強的抗血栓形成作用, 但不會造成明顯出血傾向。本研究中觀察組MA值低于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05), 進一步說明對腫瘤患者給予依諾肝素鈉對血小板功能具有調節作用,降低了血小板聚集形成血栓的風險, 在惡性腫瘤化療期間依諾肝素鈉會改善患者高凝狀態, 達到降低血栓形成風險的目的。

本研究顯示, 給予依諾肝素鈉觀察組肺栓塞及下肢深靜脈血栓形成發生率均明顯低于未預防抗凝的對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。有研究顯示, 凝血系統激活是惡性腫瘤細胞直接促進凝血作用造成高凝狀態的主要原因, 同時腫瘤反應性單核細胞, 血管內皮細胞和血小板共同產生促凝作用, 增加血栓形成風險［9,10］。本研究結果顯示, 依諾肝素鈉使惡性腫瘤化療期間深靜脈血栓發生率降低了50%以上, 進一步證明了其臨床應用的有效性及價值。本研究進一步顯示,依諾肝素鈉未明顯增加化療期間不良反應發生率。劉俊等［11］研究顯示, 依諾肝素鈉在正常人可能會引起血小板減少, 常見并發癥為皮下瘀斑, 發生在注射部位較多, 本研究顯示鼻出血、口腔黏膜出血及注射部位出血或瘀斑等并發癥雖然輕度增加, 但差異無統計學意義(P＞0.05)。有動物實驗證明, 依諾肝素鈉具有較強的抗血栓形成及一定程度溶栓作用, 但是誘發出血傾向極低［12］, 因此應用依諾肝素鈉預防深靜脈血栓是安全的。

由于深靜脈血栓對患者預后具有嚴重影響, 對于腫瘤患者尤其是腫瘤化療患者進行預防血栓治療是必要的, 在惡性腫瘤患者化療期間應用依諾肝素鈉預防深靜脈血栓是安全有效的, 應該在化療期間常規應用。